암은 항암제 내성이 생기거나 재발하는 경우가 많아 지속적인 관리가 필요한 난치병이다. 현재 표준 암 치료법은 환자에게 심각한 부작용이 나타나지 않는 최대용량의 항암제를 주입하는 것인데, 항암제에 저항성이 있는 세포의 성장을 촉진하거나 정상 세포를 손상하는 등 의도하지 않은 결과가 나타나기도 한다. 항암제 저항성을 최소화하기 위해서는 최적의 용량과 투약 기간을 찾는 연구가 필요한데, 지금까지는 소수의 암 환자를 대상으로 하는 제1상 임상시험 결과로 결정된 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)을 중심으로 항암치료가 진행되고 있다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 천연물인포매틱스연구센터 김은정 박사팀은 항암제에 내성과 가소성이 있는 암 조직의 치료에 효과가 있는 최적의 용량을 제안하는 수리 모델을 개발했다고 밝혔다. 

    ▲ 김 은정 박사

현재까지 개발된 수학적 모델은 암 치료 중에 생긴 항암제 내성과 암세포의 빠른 진화적 변화가 치료 결과에 미치는 영향까지는 고려하지 못했다. 그런데 연구팀이 제안한 계산법은 항암제 치료 중에 생길 수 있는 내성과 암세포의 일시적인 표현형 변화를 고려해 필요한 적정용량을 제안해 주는 최초의 항암제 용량 예측 모델이다.

연구팀은 암세포 성장 속도, 항암제 내성 발생 확률, 암세포 가소성 변화율 등의 암세포 특성을 변수로 하는 수리 생물 모델을 통해 항암제 용량 변화가 암 재발에 미치는 영향을 계산했다. 이 수리 생물 모델은 서로 다른 특성이 있는 암세포 간의 경쟁을 수학적으로 표현해 항암치료 중 암세포 수의 증감을 분석했다. 이를 바탕으로 암세포 수의 변화가 없는 균형점의 존재 조건을 찾고, 안정적인 균형점에 도달할 수 있는 암의 초기조건과 항암제 용량 범위를 제안했다.

연구팀이 수리 모델로 계산한 항암제 유효범위를 검증하기 위해 피부암의 일종인 흑색종 크기 변화를 수치 시뮬레이션을 통해 예측했다. 그 결과 항암제 휴식기를 통해 가소성 있는 종양세포의 항암제 재민감화를 유도한 다음, 다시 항암제 치료를 했을 때 종양 크기를 일정 수준 이하로 유지할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 다른 암종에 대해서도 치료 중단 시기, 최소용량, 최대용량으로 구성된 치료 전략 수립을 위한 이론적 토대로 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

이번에 개발된 수학모델은 임상시험 전 항암제 후보물질의 유효용량 범위를 예측함으로써 새로운 치료제의 암세포 사멸 효과 및 약물별 최적 투약용량을 결정하는 데 활용될 수 있다. 또한 개인의 항암제 민감성, 암 진행 속도 등을 고려해 환자 맞춤형 항암치료 전략 수립에 기여할 수도 있다.

KIST 김은정 박사는 “수리 생물 모델은 암 환자의 종양 크기와 특성 변화를 예측할 수 있고, 환자 맞춤형 항암제 투여 전략을 제시할 수 있다”라며, “향후 천연물 유래 항암제 후보물질의 동물실험 및 임상시험을 설계할 때 수리 생물 모델을 활용해 암 크기를 지속해서 조절할 수 있는 투여 용량을 설정할 계획”이라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원을 받아 KIST 주요사업과 중견연구사업(2019R1A2C1090219)으로 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 「Chaos, Solitons & Fractals」 (IF 7.8, JCR 분야 상위 0.9%)에 2월 호에 게재됐다.

 * 논문명 : Theoretical understanding of evolutionary dosing following tumor dynamics

[그림 1] 수학 모델 기반 환자 맞춤형 항암제 용량 예측

[그림 2] 수학모델에서 예측된 항암제 치료 주기치료 시 암세포 수 변화 모식도