국내 연구진이 유방암·대장암 등 다양한 암종에서 과발현되어 암세포의 성장·생존·전이를 촉진하는 종양유전자 ‘BCL3’의 발현 기전을 규명해 맞춤형 항암 전략 수립에 청신호를 켰다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 성균관대학교 김경규 교수 연구팀이 DNA와 RNA의 구아닌 4중나선(G4)* 매듭 구조가 종양유전자 BCL3 발현을 서로 반대 방향으로 조절하는 기전을 규명했다고 2일 밝혔다.

* 구아닌 4중나선(G4) 구조: DNA 염기 중 구아닌(G)이 연이어 있는 영역에 형성되는 DNA 4중나선 구조. 원래 DNA는 이중나선 구조이지만, 특정 부위에서 G4 구조가 발견됨. 이 구조는 유전자 발현 조절 등 다양한 생체 내 기능에 관여할 수 있음.

      ▲ 김 경규 교수

최근 종양유전자의 발현을 정밀하게 조절하는 생체 스위치를 표적으로 삼는 접근법이 기존 화학·면역요법을 보완할 신개념 항암제 개발 전략으로 주목받고 있다. 종양유전자의 발현은 유전자 프로모터*의 DNA 서열과 전사인자**, 단백질·핵산 복합체인 전사응축체***에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.

* 유전자 프로모터(promoter) : 유전자(gene)가 언제 어디서 어느 정도 발현할 것인가를 결정하는 염기 서열.

** 전사인자: DNA를 청사진 삼아 유전 정보를 읽고, RNA 중합효소와 결합해 전사를 조절하는 단백질.

*** 전사응축체(Transcriptional condensate): 세포핵 내에서 활발하게 유전자 전사가 일어나는 부위에 Liquid-liquid phase separation(액체상 분리) 과정에 의해 자발적으로 형성되는 액체 상태의 단백질-RNA 복합체로 특정 위치에 모여 유전자 발현을 조절하는 역할을 함.

 현재 DNA G4 매듭구조가 전사인자와 결합해 전사응축체 형성에 기여하고, 종양유전자 발현을 조절한다는 사실이 일부 보고 되었지만, RNA G4에 따른 조절기전은 아직까지 밝혀지지 않았다.

 연구팀은 종양유전자 BCL3의 발현이 DNA G4뿐 아니라 RNA G4에 의해서도 조절되는 새로운 종양유전자 발현조절 메커니즘을 밝혔다.

 연구팀은 DNA와 RNA의 G4 매듭이 종양유전자 BCL3의 발현에 필수적인 전사응축체의 형성을 각각 촉진(ON)/억제(OFF)하는 스위치로 작동하는 기전을 확인했다. DNA G4 매듭은 전사인자 SP1*과 결합해 전사응축체를 형성함으로써 BCL3 발현을 촉진하는 ON 스위치로 작동했다.

* SP1: 유전자의 프로모터에 결합해 유전자 전사(gene transcription)를 촉진하는 단백질

 반면 전사활성에 의해 합성되는 mRNA내에 형성된 RNA G4 매듭은, SP1을 전사응축체 밖으로 끌어내 응축체를 해체함으로써 전사 억제를 유도하는 OFF 스위치로 작동했다.

 또한 DNA·RNA G4 매듭에 결합하는 약물 실험을 통해 BCL3 발현이 증가하거나 감소함을 확인하고, 종양유전자 발현을 선택적으로 조절할 수 있음을 증명했다. 이는 환자별 DNA·RNA G4 매듭을 표적하여 종양유전자 발현을 정밀하게 제어하는 맞춤형 항암 치료 전략 마련의 중요한 기반이다.

김경규 교수는 “이번 연구는 DNA·RNA G4 매듭을 매개로 전사응축체 형성을 조절해 종양유전자 발현을 선택적으로 저해하는 신개념 항암 전략을 제시한 데 의의가 있다”라며,“후속연구를 통해 동일 기전이 BCL3뿐 아니라 다른 종양유전자 및 염증성 질환, 신경질환에도 확대 적용 가능한지 검증할 계획이다”라고 밝혔다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘핵산연구(Nucleic Acids Research)’에 8월 30일 온라인 게재되었다.

(그림) 구아닌사중나선매듭에 의한 종양유전자 BCL3의 발현조절 기전