고용량·장기 지속 RNA 치료제 전달 기술 개발

국내 연구진이 기존 지질나노입자의 낮은 RNA 탑재량과 짧은 약효 지속시간을 개선해, 고지혈증 등 복합대사질환 치료제 개발 가능성을 제시한 독창적 RNA 전달 원천기술을 개발했다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 이종범 교수(서울시립대학교) 연구팀이 스스로 조립되는 RNA 코어에 세포막 융합성 지질을 입혀, 많은 양의 짧은간섭 RNA(siRNA)*를 세포질로 직접 전달하고 여러 표적 유전자를 지속적으로 억제하는‘융합성 RNA 나노모듈(L-CRAM)’을 개발했다고 밝혔다.

* 짧은간섭RNA(siRNA): 표적 메신저RNA와 결합해 특정 단백질의 생성을 억제하는 약 20여 염기길이의 RNA.

▲서울시립대학교 이종범 교수

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 바이오·의료기술개발사업 등의 지원으로 수행됐으며, 재료과학 분야 국제학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced Functional Materials)’에 7월 29일 온라인 게재됐다.

siRNA는 질병 관련 유전자의 발현을 선택적으로 낮출 수 있어 차세대 치료제료 꼽히지만, 쉽게 분해되고 세포막을 통과하기 어려워 전달체가 필수적이다. 현재 널리 쓰이는 지질나노입자는 탑재할 수 있는 RNA 양이 제한적이고, 세포 안으로 들어간 뒤 엔도솜*에 갇히거나 한꺼번에 방출돼 약효가 짧아질 수 있다는 한계가 있다.

* 엔도솜(Endosome): 세포가 외부물질을 안으로 들일 때 형성되는 막주머니, 전달된 핵산이 이곳에 갇히면 기능을 발휘하기 어렵다.

연구팀은 siRNA 서열이 촘촘히 들어있는 다공성 코어 RNA 나노모듈(CRAM)을 만들고, 그 표면에 세포막과 융합하는 지질층을 결합해 융합성 RNA 나노모듈(L-CRAM)을 제작했다.

L-CRAM은 기존 LNP보다 높은 탑재량을 구현하고, 세포막과의 융합을 통해 RNA 코어를 효과적으로 세포질로 전달했다. 또한 세포질의 절단효소가 RNA 코어를 점진적으로 절단해 siRNA를 지속적으로 생성·방출하도록 유도했다.

세포 실험 결과 APOC3 표적 L-CRAM은 간세포에서 약 70%의 유전자 억제를 유도하며 최대 7일까지 효과를 유지했다. 또한 모듈 서열을 변경해 PCSK9, ANGPTL3, APOC3*를 단독 또는 동시에 억제하는 다중표적화 성능을 입증했다.

* PCSK9·ANGPTL3: 혈중 콜레스테롤과 중성지방 대사에 관여하는 단백질, APOC3: 혈중 중성지방의

분해와 제거를 방해하는 단백질.

생쥐 모델 실험에서는 정맥 투여한 L-CRAM이 간으로 전달되어 APOC3 발현을 억제했다. 또한 장기 결과 혈중 중성지방과 지단백 수치가 감소했으며, 중성지방 감소 효과는 4주까지 이어졌다.

이종범 교수는 “이 플랫폼은 적은 수의 입자로 많은 siRNA를 전달하고 하나의 입자에서 여러 유전자를 조절할 수 있어, 복합 대사질환은 물론 암·염증성 질환의 장기 지속형 RNA 치료제 개발에 활용될 수 있다”라며, “향후 고지혈증 질환 모델에서의 치료 효능과 반복 투여에 따른 장기 안전성·면역 반응을 검증하고, 대량생산 공정을 확립하는 후속 연구를 이어갈 계획”이라고 밝혔다.