경북대병원 내분비대사내과 박근규 교수, 칠곡경북대병원 내분비대사내과 최연경 교수, 경북대 약학대학 변준규 교수, 계명대 의과대학 김미경 교수로 구성된 공동연구팀(제1저자 김동호 박사)은 비만이나 지방간과 같이 지방산이 축적된 대사 환경에서 간암세포가 면역항암제에 저항성을 갖게 되는 새로운 분자 기전을 규명하고, 이를 극복할 수 있는 병용 치료 전략을 제시했다고 밝혔다.

최근 간암 치료에 면역관문억제제(면역항암제)가 도입되었으나, 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니며 치료 반응률이 제한적이라는 한계가 제기돼 왔다. 

▲왼쪽부터) 김동호 박사, 김미경 교수, 변준규 교수, 

   최연경 교수, 박근규 교수

특히 비만과 지방간은 간암의 주요 위험 인자로 꼽히지만, 이러한 대사 이상 환경이 면역항암치료 효과를 떨어뜨리는 구체적인 원인은 밝혀지지 않았다.

 연구팀은 비만 환경을 모사한 고지방 환경(palmitate 노출)에서 간암세포가 대사 과정을 재프로그래밍하면서 철 의존적 세포사멸인 페롭토시스(ferroptosis)에 저항성을 획득한다는 사실을 발견했다. 구체적으로, 지방산에 만성 노출된 간암세포는 글루타민 대사를 억제하여 세포 내 알파-케토글루타르산(α-ketoglutarate) 수치를 감소시키고, 이로 인해 H3K27me3(히스톤 단백질 H3 27번 라이신 잔기의 삼중 메틸화)가 증가를 유도해 철 대사 관련 헵시딘(hepcidin)의 발현을 억제하는 것으로 나타났다. 그 결과, 세포 내 철 감소에 의한 페롭토시스 저해가 면역항암치료 저항성의 핵심 기전으로 작용함을 확인했다 (그림 1).

그림 1. 지방산 노출에 따른 간암세포의 페롭토시스 저항 기전

또한 연구팀은 이러한 기전을 바탕으로 EZH2를 억제하는 상피양육종 치료제 타제메토스타트(tazemetostat)와 면역관문억제제를 병용 투여한 결과, 페롭토시스 감수성이 회복되면서 면역항암치료 효과가 유의하게 향상됨을 입증했다.

 박근규 교수는 “그동안 간암에서 면역항암치료 반응이 제한적인 이유 중 하나로 대사 환경의 중요성이 꾸준히 제기돼 왔다”며, “이번 연구는 지방산, 글루타민 대사, 후성유전 조절, 페롭토시스를 하나의 흐름으로 연결한 구체적인 분자 기전을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 특히 대사성 지방간 질환 간암 환자에서 맞춤형 병용 치료 전략을 개발하는 데 중요한 과학적 근거가 될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

 이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·교육부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업, 선도연구센터 지원사업, 글로컬 R&D지원사업의 지원으로 수행되었으며, 국제 저명 학술지인 ‘Metabolism: Clinical and Experimental (IF: 11.9)’ 12월 17일 온라인으로 게재됐다.