단백질의 돌연변이가 백혈병 발병에 어떤 영향을 미치는지 밝혀졌다. UNIST(총장 이용훈) 생명과학과 김홍태, 이자일 교수팀은 가톨릭대학교 김유진, 김명신 교수팀과 공동으로 혈액암의 일종인 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS)에서 돌연변이화 된 DDX41 단백질의 역할을 밝혔다. 이를 통해 유전자의 총량인 유전체의 불안정성 증가와 백혈병 발병의 연관성을 규명했다. ▲(윗줄왼쪽부터 이예진 주민경 민태옥 이주락 연구원 (아랫줄왼쪽부터 황원찬 연구원 김홍태 교수 박기범 연구원} 골수형성이상증후군은 조혈모줄기세포에서 정상 혈액세포 생성이 억제돼 말초 혈액부터 정상 혈액세포의 수가 감소하는 질환이다. 만성화되면 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)으로 진행될 수 있다. 급성골수성백혈병 환자는 여성보다 남성 환자 수가 1.7배 높고, 평균 연령이 65세 이상이다. 하지만 고령화가 진행되는 지금까지도 발병 원인이 정확히 밝혀지지 않았다. 연구팀은 우리나라 336명의 골수형성이상증후군 환자의 검체에서 DDX41 유전체의 변이를 분석했다. DDX41 돌연변이인 Y259C가 골수형성이상증후군의 예후 악화와 관련이 있음을 확인했다. 특히, Y259C가 선천적으로 발생하는 돌연변이이며, 동아시아 중 한국과 일본에서 발생하는 특이적 변이 임을 확인했다. 전 세계적으로 많이 나타나는 후천적 변이인 R525H와는 다르게 Y259C의 작용 원리에 대해선 알려진 바가 없었다. DDX41은 본래 손상된 유전자를 복구시키는 단백질과 상호작용 한다. DDX41 단백질에 돌연변이가 생기면 손상된 DNA에 RNA가 붙는 고리 모양의 R-loop 구조에 의해 유전체의 불안정성이 증가된다. R-loop의 RNA 가닥에는 m6A(n6-메틸아데노신)라는 변형 생긴다. m6A는 불안정한 R-loop의 안정성을 증가시키면서 유전체의 불안정성을 제어한다. 손상된 DNA가 복구되면 m6A가 형성된 R-loop가 해체되며 정상적인 역할을 수행한다. 연구팀은 DDX41 돌연변이를 가진 환자 검체에서 ‘m6A가 형성된 R-loop’의 발생 정도를 조사했다. 정상인 대조군에 비해 m6A가 형성된 R-loop의 양이 약 1만 배 이상 높았다. 즉, 손상된 DNA가 제대로 복구되지 않아 DNA 손상이 축적된 것이다. 더 나아가 연구팀은 DDX41 돌연변이가 m6A가 형성된 R-loop의 조절에 어떠한 영향을 미치고 어떻게 백혈병을 유발하는지 확인했다. R-loop는 ‘메틸3’과 ‘메틸14’라는 m6A 복합체에 의해 m6A가 형성된다. ‘YTHDC1’ 단백질은 형성된 m6A를 인지하고 DNA 손상복구 단백질을 모집한다. 정상적인 DDX41은 m6A 복합체인 메틸3 또는 메틸14와 YTHDC1 단백질을 연결해주는 징검다리 역할을 한다. 하지만 DDX41 돌연변이는 징검다리 역할을 수행하지 못하게끔 막는다. 결국 DNA 손상을 복구하는 단백질의 모집이 억제돼 유전자 불안정성이 증가하고 백혈병이 발병할 수 있게 되는 것이다. 김홍태 생명과학과 교수는 “이번 연구를 통해 혈액암에서 자주 발견되는 유전적 변이인 DDX41의 분자적 역할이 세밀하게 밝혀졌다”며 “백혈병 제어 전략의 기초를 제공한 것”이라고 말했다. 이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단, 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구 결과는 세계적 권위의 국제학술지인 Leukemia에 3월 21일 온라인 게재됐다. ◆그림1. MDS환자에서 DDX41 돌연변이에 의한 영향 모델 그림

울산대학교병원은 최근 이창규, 최지형 교수팀이 해외학회지에 신생혈관 녹내장 환자의 치료 수술결과와 효과를 발표했다고 전했다. 신생혈관 녹내장이란 안구,특히 망막에 혈액공급이 안돼 신생혈관이 안구 내 여러군데 생겨 방수의 유출이 억제돼 녹내장이 생기는 질환이다. 신생혈관 녹내장은 약물 치료가 어려워 대부분 수술이 필요하지만, 수술 시 합병증 등 성공률이 낮아 실명을 유발하는 대표적인 난치성 녹내장의 종류이다. ▲ 이 창규 교수 ▲ 최 지형 교수 이번 연구에서 안과 이창규·최지형 교수팀은 2016년부터 2022년까지 약 6년간 울산대병원에서 수술받은 신생혈관 녹내장 환자 116명의 수술 후 6개월 경과를 분석했는데, 수술 후 안압이 유지된 환자 비율은 92.2%, 수술 전에 비교해 시력 상승이 있었던 경우도 44.6%로 관찰되어 좋은 결과를 보였다. 이러한 결관는 비교적 젊은 나이의 신생혈관 환자에서 안압상승이 나타났고, 조기에 수술을 받은 경우에 주로 확인되어 빠른 치료의 중요성과 함께 이창규 교수팀의 수술법도 부각되고 있다. 또한 이창규 교수팀은 각막 합병증이 적은 녹내장 수술법을 발표하며 해외학회의 주목을 받고있다. 이창규 교수는 "빠른 진단과 적절한 치료로 난치성 녹내장이라고 알려져 있던 신생혈관녹내장 환자들에게도 안압조절과 시력향상의 가능성을 보여준 연구"라며 "앞으로도 녹내장 환자들의 치료를 위해 연구와 진료에 최선을 다할 예정"이라고 말했다. 한편, 이번 연구결과는 Heliyon(헬리욘) 4월과 cell press(셀 프레스에 게재됐다.

서울대학교(총장 유홍림) 의과대학 이정표 교수 연구팀이 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사 서울대병원 의학연구혁신센터 양승희 교수팀과의 공동연구를 통해 장내 미생물에 의해 생성되는 TMAO(Trimethylamine N-oxide) 및 이에 의한 산화성 손상이 급성신손상 이후 발생하는 만성콩팥병의 주요한 원인으로 작용하며 이를 효과적으로 조절하여 질병을 호전시킬 수 있음을 규명하였다. 범부처재생의료기술개발사업단의 지원을 받아 수행한 이번 연구성과는 신장학 연구 분야 최고 국제학술지인 ‘Kidney International’에 게재되었다. * 논문명: Antibiotic-induced intestinal microbiota depletion can attenuate the acute kidney injury to chronic kidney disease transition via NADPH oxidase 2 and trimethylamine-N-oxide inhibition ▲ 이 정표 교수 ▲ 황 금숙 박사 ▲ 양 승희 교수 급성신손상은 급격한 신장 기능의 저하를 특징으로 하는 임상 증후군으로 환자의 동반질환 및 중증도에 따라 입원환자의 1-50%에서 발생하는 흔한 합병증이며, 사망률이 6-60%에 달하는 중요한 질환이다. 통상적으로 발생 요인이 해결되면 급성신손상에서 가역적으로 회복할 수 있는 것으로 알려져 있으나, 일부 환자에서는 비가역적인 손상이 지속되어 만성콩팥병으로 진행한다. 콩팥병 환자의 예후를 개선하기 위해서는 급성신손상 이후 만성콩팥병으로의 전환을 예방하고 적절히 치료하는 것이 매우 중요하나 아직 그 병태생리학적 요인과 치료방법에 대한 연구가 부족하다. 장내 미생물과 그 대사체는 염증 반응 및 산화성 손상과 관련되어 심혈관질환의 발생과 악화에 관여할 수 있음이 알려져 있으며 콩팥병의 예후에도 유의한 영향을 미칠 수 있을 것으로 주목받고 있다. 연구자는 급성콩팥병 동물 및 세포모델과 중환자실 코호트의 인체자원을 활용하여 급성콩팥병의 예후와 관련된 대사체를 찾고, 항생제를 이용하여 대사체 생성을 감소시켜 신장섬유화를 완화시키며, 대사체에 의한 신장섬유화 발생을 매개하는 산화성 손상의 기전적 역할을 규명하고자 연구를 수행하였다. 급성신손상으로 지속성 신대체요법을 시행받은 환자의 혈장을 이용한 전향적 대사체 분석 결과 TMAO 농도의 상승이 3개월째 콩팥(신장)기능 악화와 유의한 관련성이 있음을 확인하였다. TMAO를 신장세뇨관세포에 적용하였을 때 활성산소 (ROS, reactive oxygen species)의 증가와 함께 신장세포 섬유화 반응이 유도가 되는 것을 확인하였다. 이후 활성산소 생성인자 억제제 (NADPH oxidase 2 inhibitor, NOX2i)를 처리하였을 때 활성산소의 생성이 줄어들고 TMAO에 의한 세포의 섬유화, 세포 사멸, 염증반응을 억제하며 세포주기를 활성화시키는 효과를 확인하였다. 일측 신장동맥결찰을 통한 마우스 급성신손상-만성콩팥병 이행 모델에서 TMAO의 생성의 증가와 함께 신장조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포사멸 등이 유의하게 증가됨을 확인하였고, 4가지 광범위 항생제를 마우스에 투여하여 장내 미생물 변화를 유도하였을 때 TMAO 생성과 관련된 장내 미생물의 감소와 함께 TMAO의 농도 상승을 억제할 수 있었다. 장내 미생물 조절을 통한 TMAO 생성 억제는 신장조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포사멸 등의 반응을 유의하게 호전시켰으며, 활성산소 생성인자 억제제 (NADPH oxidase 2 inhibitor, NOX2i)를 처리하였을 때에도 신장 조직의 손상, 산화성 손상, 조직 염증, 세포사멸 및 신장 섬유화를 호전시킬 수 있음을 확인하였다. 이 연구의 공동 1저자인 서울특별시 보라매병원 이정환 교수는 “이번 연구는 장내 미생물에 의해 생성되는 TMAO 대사체가 급성콩팥병 이후 발생하는 만성콩팥병 및 신장섬유화의 주요한 원인이며 TMAO 및 이와 관련된 산화성 손상을 줄여서 콩팥병의 예후를 개선시킬 수 있음을 밝힌 것”이라며, “다양한 콩팥병에서 장내 미생물 조절이나 산화성 손상의 억제를 통해 난치성 콩팥병의 예방 및 치료 가능성을 제시할 수 있었다”고 연구의 의의를 설명했다. 신장질환 특이적인 치료약제가 부족한 상황에서 이번 연구는 급성신손상 이후 만성콩팥병으로 진행을 매개하는 TMAO 대사체와 이를 통해 유도되는 산화성 손상의 역할을 확인하고, 장내 미생물 조절이나 활성산소 생성인자 억제제 등 효과적인 치료 방법을 제안했다는 점에서 급성콩팥병 및 신장섬유화 기전 및 치료 연구에 중요한 진전으로 평가된다.

혈액종양내과 의료진(조덕연, 송익찬, 고정숙 교수, 서원형 전임의)이 최근 2024 대한혈액학회 국제학술대회 (ICKSH2024)에서 우수 포스터상을 받았다. 조덕연 교수와 고정숙 교수 연구팀은 한국인을 대상으로 ‘JAK2 유전자 돌연변이 음성 적혈구증가증’과 ‘진성적혈구증가증’의 임상양상과 결과를 비교한 결과물을 포스터로 발표했다. ‘진성적혈구증가증(polycythemia vera, PV)’는 골수증식종양 중 하나다. 유병율은 10만명에 1명 정도 발생되며 골수 내 암 유발유전자인 JAK2 돌연변이 유전자가 환자들의 95% 이상에서 발현되며, 골수 기능 이상으로 혈구들이 과도하게 생성되는 질환이다. 반면, ‘JAK2 돌연변이 음성 적혈구증가증’은 JAK2 유전자 돌연변이가 없고 진성적혈구증가증이 아닌 다양한 원인에 의해 기인하며 진성적혈구증가증보다 유병율이 높다. 혈전과 심혈관계 사건의 발생 위험도를 줄이기 위해 진성적혈구증가증의 경우 확립된 치료 지침이 존재하지만 JAK2 돌연변이 음성 적혈구증가증에 대한 치료 전략은 일관되지 않으며 혈전증의 위험도가 다양하다. 연구팀(조덕연, 고정숙 교수)의 저자들은 “JAK2 돌연변이 음성 적혈구증가증은 진성적혈구증가증보다 혈전증 위험성이 낮지만, 적혈구증가증이 있는 개인, 특히 당뇨병 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자는 혈전성 혈관 사건의 지속적인 위험이 있다”면서 “이러한 환자에 대한 정맥절개술(사혈치료)의 치료적 이점에 대해서는 향후 추가 연구가 필요하다”라고 말했다. 또한 혈액종양내과 송익찬 교수, 서원형 전임의 연구팀이 발표한 포스터는 핵 수용체 중 하나인 ‘estrogen-related receptor alpha(ERR？)’를 억제함으로써 FLT3 변이 급성 골수 백혈병을 효과적으로 치료할 수 있음을 규명한 최초의 결과물을 내용으로 한다. FLT3 변이는 급성 골수 백혈병 환자의 30% 정도 나타나는 변이로 환자의 예후와 연관이 있다고 알려졌다. 이번 연구를 통해 FLT3 변이 암세포는 그렇지 않은 암세포보다 ERR？의 발현이 증가해 있으며, 그로 인해 FLT3 변이 암세포는 ERR？ 억제제에 의해 민감하게 반응함을 확인했다. 또한 FLT3 inhibitor(gilteritinib)에 저항을 보이는 암세포에서 ERR？ 억제제가 효과적으로 세포 사멸을 일으킬 수 있음을 보여주어 질병 치료 전략의 새로운 이정표를 제시했다. 이번 연구는 환자 맞춤형 치료모델 개발을 위해 충남대학교병원 코호트에 등록된 급성 골수 백혈병 환자의 암세포에서 특정 유전자(ERR？)의 발현과 임상적 특징을 비교 분석하여 진행했다. 연구팀(송익찬 교수, 서원형 전임의)의 저자들은 “이번 연구를 통해 급성 골수 백혈병 환자를 대상으로 맞춤형 치료모델 개발의 첫걸음을 뗄 수 있게 됐다”면서 “급성 골수 백혈병 환자의 유전적 특징 분석 및 치료 타겟 가능성에 대한 연구를 활발히 진행하고 있으며 질병 극복을 위한 새로운 패러다임 규명을 위해 독자적인 연구 역량을 구축하는데 매진하고 있다”라고 말했다.