국가독성과학연구소(소장 허정두) 첨단예측연구본부 김기석 본부장이 이끄는 연구팀이 뇌 오가노이드를 활용하여, 조현병 치료제로 널리 쓰이는 할로페리돌이 뇌 발달을 방해한다는 연구 결과를 밝혀냈다.

 

현재까지 항정신병 약물의 부작용은 운동장애, 대사 이상, 심혈관계 영향 등 성인 환자에서 단기 관찰된 이상 반응을 중심으로 연구되었다. 약물이 태아와 청소년기의 뇌 발달에 미치는 영향에 관한 과학적 근거는 부족했던 실정이었다.

 

 이에 김기석 본부장 연구팀은 인간 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드 모델을 이용하여, 뇌 오가노이드의 성숙 단계별로 약물에 반응하는 양상을 관찰하였다. 

▲(왼쪽부터 강현수 연구원, 이재혁 책임연구원,

   김기석 첨단예측연구본부장)

 

이에 따라 ‘항정신병 약물인 할로페리돌이 Notch1 신호*를 억제하여 신경 발달을 억제한다’는 연구 결과를 밝혀낼 수 있었다. 항정신병 약물이 신경 발달에 미치는 부작용 가능성을 제시함으로써, 장기간의 약물 복용이 필요한 환자군에 약물 사용의 유해성을 알리는 근거를 마련한 것이다.

   * Notch1 신호: 세포 간 신호 전달 경로의 하나이며, 세포의 운명 결정, 분열, 분화 등 다양한 생물학적 과정에 핵심적인 역할을 함.

 

 연구진은 수십 일간 뇌 오가노이드에 할로페리돌을 노출하는 실험을 통해 뇌 오가노이드의 크기가 감소하고, 신경 발달이 저해되며, 신경 구조에 이상이 생기는 현상을 관찰했다. 특히 할로페리돌에 의해 Notch1의 신호전달 경로가 감소하면서 신경줄기세포의 정상적인 발달이 방해되는 양상을 확인할 수 있었다.

 

 한편, 신경보호제인 프로피온산이나 Notch1 활성제인 발프로산을 함께 투여했을 때는 뇌 오가노이드의 크기가 유의미하게 회복되는 양상을 보였다. 조절 물질을 함께 투여하는 실험 과정에서 부작용의 회복 가능성까지 확인한 것이다.

 

 이번 연구 결과는 인간의 뇌 오가노이드를 활용해 약물의 신경 발달 독성을 입증한 사례로, 기존 동물실험 기반 독성 평가의 한계를 넘어서는 중요한 연구 성과로 평가되고 있다.

 

 특히 Notch1의 신호경로와 항정신병 약물 부작용 간의 연관성을 규명함으로써, 향후 차세대 항정신병 약물 개발 및 부작용 예측 기술 개발에 과학적 기반을 제공했다. 또한 약물-장기 상호작용을 세포 수준에서 정밀하게 모사할 수 있는 실험 플랫폼인 뇌 오가노이드의 활용 가능성을 크게 확장했다.

 

 김기석 본부장은 “뇌 오가노이드를 활용해 항정신병 약물뿐 아니라 항우울제, 항경련제 등 중추신경계 약물의 개발 과정에서 조기 독성을 걸러낼 수 있을 것”이라며, “향후 약물 안전성 가이드라인 개발과 독성 평가 기준 강화에도 기여할 것”이라는 기대를 밝혔다.

 

한편, 해당 연구는 기관고유사업인‘독성 연구용 정밀 진단·분석 기술 개발 연구과제’를 수행한 결과이며, 올해 
   7월‘Scientific Reports’저널에 게재되었다.

 

[그림1] 할로페리돌이 Notch1 신호 경로를 통해 뇌 오가노이드의 발달을 저해한다는 연구 결과의 모식도

 

[그림2] 할로페리돌 투여 시점 및 용량에 따른 독성 변화 그래프.