서울대학교 의과대학 정기훈 교수 연구팀은 서울대학교병원 이한별 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 유방암의 아형 중 예후가 특히 나쁜 삼중음성유방암(triple negative breast cancer, TNBC) 내 골수성 면역세포들을 단일세포 전사체 연구 기법을 활용하여 연구하였다.

이를 통해 혈관 신생 과정(angiogenesis)에 관여하는 세포들이 모여 있는 국소 환경(niche)을 발견하였으며, 이를 보유하고 있는 환자들의 경우 예후가 특히 부정적인 것을 확인하였다.

   ▲ 정 기훈 교수                  ▲ 이 한별 교수

이번 연구 결과는 기존 연구에서 등한시 되었던 면역세포들의 공간적 배치가 중요하다는 사실을 보여주는 동시에 새로운 치료 표적을 제안함으로써 향후 삼중음성유방암의 치료 전략 수립에 크게 기여할 것으로 기대된다.

삼중음성유방암은 전체 유방암 환자의 약 15%를 차지하고 있는 암종으로, 젊은 여성의 비중이 다른 유방암에 비해 높은 것이 특징이다. 특히, 삼중음성유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2 단백질의 발현이 없기에 표적 치료제의 효과가 미비하여 단점이 분명한 세포독성 항암제가 치료법으로 사용되고 있다.

최근 종양 연구에서는 종양을 단순한 암세포의 집합체로 보는 것이 아니라 하나의 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)으로 보는 관점이 중요해지고 있다. TME를 구성하는 면역세포 중 골수성 면역세포(myeloid cell)는 중요성이 오랫동안 과소평가되어 왔으나, 최근 많은 연구들이 해당 세포들이 종양 내에서 다양한 기능을 수행함으로써 환자 예후에 영향을 미치는 것이 밝혀졌다. 동시에 골수성 면역세포는 이질성이 매우 높기에 이들을 한 번에 표적화하는 것이 아니라 친종양적 아형만을 규명하고 이를 제거하는 방향의 전략이 요구된다.

연구진은 삼중음성유방암의 골수성 면역세포를 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq) 기술을 활용하여 연구함으로써 다양한 아형의 대식세포 및 호중구를 발굴하였다. 이중 SPP1+ 대식세포와 VEGFA+ 호중구가 암세포가 필요로 하는 영양분과 산소를 공급하는 혈관의 성장을 촉진하는 것을 확인하였다. 최신 연구기법인 공간전사체 분석을 통해 연구진은 해당 세포들이 종양 내에서 저산소증이 높은 국소 환경에 밀집한 것을 확인하였으며, 해당 위치가 새로운 혈관신생 과정의 장소임을 발견하였다.

또한, 연구진은 저산소증이 높은 환경이 대식세포 및 호중구를 상기 아형들로 분화시킬 수 있음을 확인함으로써 종양 연구에서의 공간 정보의 중요성을 재확인하였다. 나아가, 삼중음성유방암 환자들을 골수성 면역세포 아형의 비율로 구분하였을 때 SPP1+ 대식세포가 많은 환자의 예후가 나쁜 것을 확인하였으며, VEGFA+ 호중구가 공존하는 환자의 경우 예후가 더욱 나빠지는 것을 발견하였다. 본 연구는 현재 치료법이 제한적인 삼중음성유방암의 새로운 치료 표적을 제안함으로써 향후 신규 치료 전략 수립에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.

그림설명】

1) 삼중음성유방암 내 골수성 면역세포의 이질성 연구scRNA-seq을 이용하여 삼중음성유방암의 종양 미세환경 내 존재하는 호중구 및 대식세포의 이질성을 연구하고 기능적으로 다양한 아형으로 구분함.
2) VEGFA 호중구 및 SPP1 대식세포가 공존하는 국소 환경의 발견공간 전사체 분석 및 다중 면역형광염색 기법을 활용하여 혈관 신생 과정에 관여하는 골수성 면역세포가 밀집된 국소 환경을 발견함.
3) 골수성 면역세포와 환자 예후 간 상관관계 규명저산소 환경에 의해 골수성 면역세포들이 혈관 신생 능력을 가지는 아형으로 분화가 유도됨을 실험적으로 확인하였음. 골수성 면역세포의 비율에 따라 삼중음성유방암 환자들을 여러 환자군으로 구분할 수 있으며, 이중 혈관 신생 과정에 관여하는 골수성 면역세포가 많은 환자군의 경우 예후가 다른 환자에 비해 좋지 않음을 확인함.