모야모야병에서 병이 악화되는 이유를 찾았다. 아주대병원 신경과 홍지만 교수팀(신희선 연구원)은 모야모야병 환자에서 심각하게 진행되는 원인 중 하나가 RNF213 변이 유전자와 작용하는 혈관내피세포의 자가포식능력 저하 때문이라고 밝혔다. 연구팀은 RNF213 유전자 변이를 가진 모야모야병 환자의 경우 영양결핍(굶주림), 저산소 등의 스트레스를 받는 환경에 처하면 병이 더 심각하게 진행되는 것을 확인했다. RNF213 유전자 변이를 가진 환자의 비율은 한국과 일본의 경우 약 80%다. 모야모야병은 뇌 안에 혈액을 공급하는 동맥이 서서히 좁아지다가 결국 막히는 희귀난치성 질환이다. 뇌에 공급되는 혈액이 부족해지면 이를 보충하기 위해 비정상적인 미세 혈관이 자라는데, 이 혈관이 마치 연기가 피어나는 모양과 비슷하다고 해서 일본어로 ‘모락모락’이란 뜻인 ‘모야모야’병으로 부른다. 모야모야병은 한국, 일본, 중국 등 아시아에서 유병률과 가족력이 높다. 이에 유전적인 요인이 주요 발병 원인으로 추측되어 왔다. 연구팀은 모야모야병 환자 30명과 정상인 15명을 비교했다. 환자군의 경우 RNF213 유전자 정상군(15명)과 변이군(15명)으로 나눠, 각각 말초혈액 단핵세포에서 자가포식 능력을 분석했다. 분석 결과 유전자 변형을 가진 환자의 내피세포 기능이 저하돼 있었고, 유전자 변형 세포에서 자가포식이 비정상적으로 억제돼 있었다. 또 인간 탯줄 정맥 내피세포에 RNF213 유전자의 정상 형질과 변이 형질을 각각 임의적으로 과발현한 후 모야모야병 환자의 두개 내 환경과 비슷하도록 세포를 저산소 및 포도당 결핍에 2시간 노출시켰다. 그 결과 RNF213 유전자 변이의 내피세포에서 자가포식낭이 더 많이 관찰됐다. 자가포식낭은 우리 몸 세포질에서 비정상 단백질을 제거할 때 관찰되는 형태다. 특히 저산소 및 포도당 결핍에 노출된 이후 자가포식의 억제와 혈관내피세포의 기능 저하가 뚜렷하게 관찰됐으며, 투과전자현미경을 통해 세포 내 자가포식낭이 더 많이 관찰됐다. 연구팀은 자가포식 유도제를 사용 이후 유전자 변이 세포가 정상적인 자가포식 기능을 회복한 것을 확인했다. 한편 RNF213 단백질은 우리 몸에서 불필요하거나 비정상적인 단백질을 제거하는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, 자가포식 또한 불필요한 단백질 제거 등을 통해 세포 스트레스 조건 하에서도 세포의 항상성을 유지하는 생리기전이다. 이에 연구팀은 “자가포식 억제 및 혈관내피세포 기능 저하가 뇌혈관 내 비정상 단백질 축적, 뇌혈류 감소 등을 일으켜 모야모야병을 더 악화시키는 것으로 추측된다”고 설명했다. 책임연구자인 홍지만 교수는 “이번 연구는 RNF213 유전자 변이 모야모야병에서 저산소 등의 환경적인 스트레스가 병을 심각하게 진행시키는 것을 처음 확인했다는 데 의의가 있다”고 밝혔다. 제1저자인 신희선 연구원은 “실제 모야모야 환자의 말초혈액세포에서 자가포식과 혈관세포기능의 연관성을 규명함으로써 향후 신약 개발 및 임상 적용까지 기대된다”고 말했다. 이번 연구는 뇌혈류대사분야 국제 저널 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 4월 온라인판에 ‘RNF213 variant and autophagic impairment: A pivotal link to endothelial dysfunction in moyamoya disease(RNF213 유전자 변이 및 자가포식 저하: 모야모야병의 내피 기능 장애에 대한 중추적인 연관)란 제목으로 게재됐다. 한편 이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 육성 R&D 사업 지원으로 수행됐다.

국립암센터(원장 서홍관) 간담도췌장암센터 소화기내과 박중원, 김보현, 양성자치료센터 방사선종양학과 김태현 교수 연구팀은 최근 혈관침습 간세포암종에서 면역항암제와 방사선치료 병행요법의 잠재력을 입증한 결과를 23일 발표했다. 이번 연구 결과는 간암 치료의 권위자인 현 명지병원 소화기내과 박중원 교수가 국립암센터에 몸담은 시기에 국립암센터 김보현, 김태현 교수와 함께 공동으로 2020년부터 4년간 전향적 2상 연구자 주도 임상연구를 수행해 창출한 성과이다. ▲박중원 교수 ▲김보연 교수 ▲김태현 교수 이번 연구 성과는 간장학 분야의 SCIE 국제학술지인 유럽간학회 공식학술지 JHEP 리포트(JHEP Reports, IF 8.3) 최신호에 게재됐다. 혈관침범까지 진행된 간세포암종은 항암치료가 권장되지만, 아직까지 예후는 좋지 않다. 니볼루맙은 항 PD-1 면역관문억제제의 일종으로 간세포암종에서 최초로 쓰인 면역항암제이며, 방사선 치료는 면역항암제의 효과를 증대시킬 가능성이 있는 방안 중 하나로 제시돼왔다. 연구팀은 혈관침범을 동반한 진행성 간세포암종 환자 50명에서 니볼루맙 전신투여와 혈관침범 부위에 대한 방사선 치료를 병행했다. 그 결과, 중앙 무진행 생존기간이 5.6개월로 나타나 기존 니볼루맙 단독치료 연구 결과와 비교해 생존기간이 뚜렷하게 연장됨을 확인했다. 종양반응률도 36%로 기존 니볼루맙 면역항암제 단독치료에 비해 향상된 효과를 나타냄을 규명했다. 연구기간 동안 환자들은 면역항암제인 니볼루맙을 1회 투여 받은 후 약 2주 동안 혈관 침범 부위를 중심으로 국소적으로 방사선 치료를 받았으며 이후 니볼루맙 치료를 지속했다. 50명의 환자 중 27명은 양성자치료를 받았는데 하위그룹 분석에서 양성자치료를 받은 환자 군의 중앙 무진행 생존기간이 8.9개월로 세기조절 방사선 치료를 받은 환자의 무진행 생존기간인 3.7개월에 비해 좋은 결과를 보였다. 김보현 교수는 “이번 연구는 면역항암제에 방사선치료를 병행했을 때, 면역항암제의 치료 효과를 증대시킬 수 있다는 점을 보여준 전향적 연구라는 데 의의가 있다”라며 “현재 간세포암종 항암치료제의 주축으로 자리 잡은 면역항암제 병용요법에서도 치료 효과가 증대될 가능성이 있다는 점을 시사한다”라고 말했다. 이어 “이번 연구 결과를 토대로 향후 임상에 적용 가능하도록 후속 연구를 진행해 간암 환자의 생존율 향상에 기여하도록 노력하겠다”라고 덧붙였다.

순천향대학교병원 교수들이 해리슨내과학에서 제시한 ‘인간이해’의 중요성을 강조한 ‘질병발생모델(그림)’을 논문을 통해 제안했다. 논문은 교신저자 소화기내과 박상흠 교수를 비롯해 순천향대천안·부천병원 9개 진료과 11명의 교수가 공동 집필했다. 질병은 장기간에 걸친 염증의 반복으로 발생된다. 논문에서는 그런 염증 반복 상황을 유도하는 인간의 외부 환경적, 내부 기능적 특성에 주목했다. 외부 환경적 특성은 염증인자인 세균이 인체 내외에 상존하고, 염증물질인 담배, 술, ▲ 박 상흠 교수 음식 등이 주변에 풍성하며, 4단계 습관고리(four-step habit loop)를 수시로 가동시키는 스트레스 상황도 인간 삶 중 절대 피할 수 없는 환경에 놓여 있음을 말한다. 내부 기능적 특성은 스트레스 상황에서 자동 작동하는 HPA axis와 교감신경계(SNS)로 구성된 적응반응, 염증유발 물질을 제거하는 면역세포, 생존을 위한 투쟁-도피 반응의 촉발제인 감정(분노·공포·불안 등), 시간 및 에너지의 가성비를 높이는 4단계 습관고리 등이다. 내부 기능적 특성은 원래 보호시스템이지만 과잉 혹은 장기간 작동할 경우 오히려 염증물질을 반복 유입 및 생성해 인체를 손상 시키는 양날의 검으로 돌변하며, 인간의 오감은 현대 질병 대부분의 세포병리 현상인 저등급 염증(low-grade inflammation)을 감지하지 못하는 한계를 지니고 있다”고 교신저자 박 교수는 설명했다. 박 교수 등 연구자들은 논문에서 외부 환경과 내부 기능의 한계로 인해 반복되는 염증 유발 상황, 그로 인해 진행되는 질병발생 과정을 일목요연하게 그림으로 도식화 했다. 그림에서 질병발생의 시작(신호)은 삶 중 마주하는 스트레스 상황이다. 곧이어 분노·공포 등 부정적 감정을 유발하고, 특정행동(HPA axis와 교감신경을 활성화시켜 스트레스 호르몬 생성 후 신체 및 생리적 반응으로 진행)으로 이어진 후, 감정적 긴장의 해소라는 보상을 일시적으로 얻는다. 그 후 비슷한 상황을 마주할 때마다 연속적으로 신호▶감정▶행동▶보상으로 반복 진행되고 4단계 습관고리로 고착화된다. 그 후 그 습관고리는 일상생활 중 무의식적으로 장기간 반복되면서, 세포에 비가역적 손상을 초래하고 종국에는 질병이 발생한다. 질병발생모델(그림)은 외부 염증물질(담배, 술, 음식)의 유입 및 발생된 질병에 대한 인식 및 평가 후 유발되는 부정적 감정이 다시 4단계 습관고리를 작동시키고, 질병 자체 및 치료 후 발생하는 내부 염증물질이 면역세포를 자극해 염증이 재발, 지속되는 악순환을 도식적으로 보여준다. 박 교수는 “유전 및 환경 요인에 의한 통상적인 질병발생 기전에 더해, 삶 속 스트레스 상황을 인식, 평가 및 대응하는 개인 요소 또한 질병발생의 중요한 인자”라며, “의사는 손상된 인체의 치료와 함께, 평생 염증물질에 노출될 수밖에 없는 인간의 내-외부적 특성을 통찰하고, 효과적 질병 치료와 재발 예방을 위해 염증물질을 반복적으로 유입하고 생성하는 4단계 습관고리를 환자가 객관적으로 인지할 수 있게 도와야 한다”고 강조했다. 논문은 ‘의사에게 요구되는 인간이해를 통합한 질병발생모델의 제안(Human understanding is expected of the physician: Proposing a model of disease development)’이며, 대한내과학회지(국문판) 최신호에 실렸다. ◆‘인간이해’의 중요성을 강조한 ‘질병발생 도식화 모델

성인 천식 환자들이 코로나19 회복 후 기존에 가지고 있던 천식 질환이 중증으로 악화될 확률 50% 이상, 사망할 확률이 70% 이상 증가한다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 중증 코로나19 회복 환자에서는 경증 코로나19 회복 환자에 비해 중증 천식으로 악화할 확률이 5배 이상, 사망 확률이 7배 이상 증가한다는 결과도 나왔다. 한양대학교병원 호흡기알레르기내과 김상헌, 이현, 김보근 교수 연구팀은 국제 저명 학술지 『알레르기 및 임상면역학저널(The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice, 인용지수 9.4)』 3월 온라인판에 실린 ‘성인 천식의 심각한 악화 및 사망률에 대한 COVID-19의 장기적인 영향: 전국 인구 기반 코호트 연구(Long-term impacts ▲김상헌 교수 ▲이현 교수 ▲김보근 교수 of COVID-19 on severe exacerbation and mortality in adult asthma: A nationwide population-based cohort study)’이라는 논문에서 이같이 밝혀냈다. 이번 논문에서 김 교수팀은 코로나19 감염 후 회복된 성인 천식 환자들이 중증 천식으로 악화되거나 사망하는 위험에 대해 연구했다. 연구팀은 국민건강보험공단 빅데이터를 활용하여 2020년 10월부터 12월까지 코로나19에서 회복한 20세 이상 성인천식 환자군 10,739명과 코로나19 비감염 대조 환자군을 1:1 매칭했다. 연구 결과 성인 천식 환자 중 코로나19 회복 후 중증 천식으로 악화한 환자군은 10,000명당 187.3건으로 대조군 119.3건에 비해 1.57배 높은 것으로 나타났으며, 사망률은 코로나19 회복 환자군에서 10,000명당 128.3명으로 대조군 73.5명에 비해 1.76배 높은 수치이다. 또한, 성인 천식 환자 중 코로나19 중증으로 분류되어 회복한 환자군에서는 코로나19 경증에서 회복 한 환자군에 비해 중증 악화 위험이 5.12배, 사망위험이 7.31배 높은 것으로 확인됐다. 이번 연구와 관련하여 김상헌 교수는 “최근 연구들에 따르면 천식을 포함한 호흡기 동반 질환이 있는 환자는 코로나19 회복 후 합병증 및 기존 질병의 악화 위험이 높은 것으로 밝혀지고 있다”면서 “이번 연구에서 성인 천식 환자들의 코로나19 회복 후 악화나 사망 확률이 높다는 것과 특히, 중증 코로나19 회복 환자에서는 세심하고, 철저한 추적 관찰이 필요하다는 것이 확인됐다”며 “천식을 진료하는 임상의들이 코로나19 비감염 천식 환자의 예방에도 많은 노력을 기울여 주길 바란다”라고 말했다.