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임상연수

만성 B형간염 치료의 최신 지견

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서론
만성  B형간염은  국내  만성  간 질환의  주된  원인을  차지하고  있는  질환이다.    우리나라의  B형간염  표면항원  보유율은  1980년대  약 8%에서  최근에는  약  3.0%정도로  유지되고  있으며,    이와 같은  만성 B형간염  유병률의  감소는  국가 차원의  모든  영유아 예방접종  및 주산기감염  예방사업 등의  결과로  생각된다.    하지만 여전히 만성 B형간염은 우리나라에서 만성간염,  간경변증,  간암의  가장  주된  원인을  차지하는  질환이므로  이를  조기에  발견하고  치료하는  것은 매우 중요하다.


자연경과
만성  B형간염의  자연경과는  4 phase로  나뉘어지며   1) 면역관용기   2) e항원양성  면역활동기   3) 면역비활동기 4)  e항원음성  면역활동기  시기로  나뉘어진다.

1) 면역관용기는  e항원이  양성이고  hepatitis  B virus (HBV) DNA가 106 IU/mL 이상으로  증식은   매우 활발하나  간손상은  거의  일어나지  않아  aspartate  aminotransferase  (AST)  혹은  alanine  aminotransferase (ALT) 수치는  정상인  상태로서  우리 몸의  면역체계가  바이러스를  공격하지  않아  바이러스는  우리  몸에  많이 존재하지만  간  손상은  거의 일어나지  않는  시기이다.     이 시기는  일반적으로  항바이러스제  없이 경과 관찰이  가능하다.


2) e항원  양성  면역활동기는  감염된  간세포를  T세포가  인지해  제거하여  간세포가  파괴되는  시기로서, e항원이  양성이고  HBV DNA와  ALT가  상승되어  있다.    이 시기는  간 조직에서  중등도  이상의  염증소견을  보이며  간 손상의  정도에  따라  섬유화 소견을  보이는  경우도  있다.    항바이러스치료의   대상이 되는 시기이며,   일부는  황달, 복수 등  비대상성  변화 소견을  보이기도 한다.


3) 면역비활동기는  e항원  음성,   HBV DNA <2000 IU/mL, ALT수치 정상으로 특징지어지는  시기이다.   간 조직의  염증은  경미하나  이전  간 손상  정도에  따라 섬유화 소견을  보이기도 한다.    e항원음성  면역활동기로  넘어가지  않고  이 시기로  장기간  지속되면서  섬유화가  없는  경우는  대부분  양호한  예후를 보이는 것으로  알려져  있으며  일반적으로  항바이러스치료의  대상이  되지는  않는다.


4) 면역비활동기를  지나  일부의  환자는  e항원음성  면역 활동기  시기로  넘어가면서  간  손상이  지속  되는데,   e항원음성  면역활동기는  e항원  음성,   HBV  DNA ≥2000 IU/mL,   ALT수치 상승으로  특징지어진다. 이 시기는  항바이러스치료의  대상이  되는  시기이나,  e항원음성  면역활동기와  면역비활동기를  구분하는 것이  어려운  경우가  있으므로 이런  경우는 추적  간격을  짧게 하여  항바이러스  치료 대상  여부를  판단하는  것이 필요하다.


치료 목표 및 치료 대상
B형간염의  치료 목적은  항바이러스제를  통한  바이러스  억제 효과로  간 섬유화를  방지하여,  간기능저하로  인한  합병증  및 간경변,  간암으로의  진행을  예방하는  것에 있다.   현재   만성C형간염은  Direct acting antiviral (DAA) 약제의  개발로  쉽게  바이러스를  박멸할 수 있는 질환이  되었으나,  만성 B형간염은 이와는 달리  항바이러스제 복용에도  불구하고  cccDNA는  핵내에  지속되기  때문에  바이러스의  완전 박멸은  어렵다.


또한  항바이러스제  중단의  지표로 간주되는  B형간염  표면항원  (HBsAg)의  혈청전환  또한  매우  낮은  비율로  일어난다.   따라서  항바이러스치료로  바이러스억제효과를  장기간 유지하는 것이  예후에 큰 영향을 미치며,  실제로  환자들의  대부분은   항바이러스제를  시작하면  장기간  복용하게  된다.


국내 경구용 항바이러스 치료 급여 기준은  다음과  같다.
1) e항원 양성 만성 B형간염:  HBV  DNA가   20,000 IU/mL 이상이고  AST 혹은  ALT가80IU/L  이상
2) e항원 음성 만성  B형간염:  HBV DNA가   2,000 IU/mL 이상이고  AST  혹은  ALT가   80IU/L  이상
3) 대상성  간경변증:  HBV DNA가  2,000 IU/mL  이상
4) 비대상성  간경변증  또는  간암:  HBV DNA가  검출


위 기준에서  특히 유의해야  할 점은  대상성 간경변증일  경우  HBV DNA가  2,000 IU/mL 이상이면  ALT수치와  상관없이  항바이러스제가  급여 가능하다는 것이다.    이처럼  간경변증  여부는  치료 시작시점을  판단하는 데  중요한데,   모든 만성 B형간염 환자에서  간경변증의  확인을  위해  간조직검사를  시행할 수는 없으므로,  초음파검사나  CT와 같은  영상검사에서  간경변증  여부가  애매할  경우는  비침습검사를  통하여 간섬유화정도를  예측에 도움을 받을 수  있다.


많이 사용하는 비침습적 검사로는 혈청학적 검사를 이용한 Fibrosis-4 (FIB-4) index나 Aspartate aminotransferase-platelet ratioindex (APRI)로 간경변여부를 추가적 비용없이 일차적으로 간단하게 예측할 수 있고,   간섬유화스캔은  여러  연구에서  조직검사  없이도  간  섬유화  정도를  예측하는 데  유용하게 사용할 수 있어  항바이러스치료  여부를  결정하는데  도움을  줄 수 있다.


치료약제
B형간염 치료약제는 인터페론알파와 라미부딘을 필두로 발전을 거듭하여 adefovir dipivoxil (이하 아데포비어), 엔테카비어,  클레부딘,  페그인터페론,   텔비부딘,   tenofovir disoproxil fumarate (이하 TDF)가  개발되었고, 최근에는  항바이러스제의  부작용을  줄인 tenofovir alafenamide fumarate(이하 TAF)와 besifovir dipivoxil maleate
(이하 베시포비어)가 시판되었다.


현재 만성 B형 간염의  초치료로서  2018년 대한간학회 가이드라인에서 권고하는 약제는 내성발현에 대해 유전자 장벽이  높은 경구 항바이러스제  단독요법 (엔테카비어,TDF, TAF, 베시포비어) 혹은  페그인터페론  단독
치료이다.   따라서  실제 임상에서는 앞서 말한 급여기준에 해당하는 상황이라면 초치료로 권고되는 약제 중 한 가지를 선택하여 사용할 수 있다.


엔테카비어는  현재  초치료로 권고되는  경구약제 중 가장  먼저 개발된 항바이러스제이다.   엔테카비어는 초치료의  경우  신기능이  정상이라면  0.5mg을  하루 한번 투약하고,   신기능이 감소된 환자는 감량하여 투약하는 것이  필요하다.   엔테카비어는  우수한  바이러스 억제효과를  보이며  조직학적으로 간의  염증 및 섬유화를  개선하는 것이 보고된  바 있다.


엔터카비어  투약시 초치료  환자에서  내성비율은 7년간 투약하였을 때 1.2%로 내성 비율이 유전자 장벽이 낮은  약제들에  비해 매우  낮은 편이다.    하지만 라미부딘에 내성이  있었던 환자의  경우  엔테카비어에 대한  내성도 생기는  경우가  많으므로  이러한 경우는  테노포비어로  치료하여야  한다.


TDF는 엔테카비어와 더불어 초치료로 널리 사용되는 항바이러스제로서 신기능이 정상인 환자에서는 300mg을  하루 한 번 투약하고, 신기능이 감소된  환자는  감량하여 투약한다.    엔테카비어와  마찬가지로 강력한 항바이러스효과  및 조직학적  염증및  섬유화 개선이  증명된 약제이다.   또한 장기간 사용 시에도  내성이 거의  없다고 알려져 있고,  이미  타 약제에 내성이 있는  경우도 테노포비어 단독 혹은  병합치료로  효과적으로 치료할 수 있다.


TDF는  대부분이 신장으로 배설되는데,   장기간 사용시 신기능이 저하 될 수 있으며,   근위세뇨관  손상에  의한  저인산혈증이  생기고,   골다공증이  발생하는  경우가 있다.   따라서  2018년 대한간학회 가이드라인에서는 신기능 감소  혹은 골다공증이나  골감소증  등골대사질환이 있는 경우 TDF보다는  엔테카비어,  TAF,  베시포비어를 권고한다.


TAF는 TDF와 마찬가지로 테노포비어의 전구체로서 TDF와 효과는 유사하면서 부작용은 줄인 약이다. TAF는 혈장 안정성을 증가시킴으로써  TDF에 비해 신장으로는 훨씬 적게 배설되고 대부분이 간세포로 도달하여 TDF (300mg/일)보다 훨씬 적은 용량 25mg/일로 TDF와 유사한 효과를 나타낸다.   신기능장애에  따른  용량조절은  필요하지  않으며,   말기신기능장애 환자(creatinine clearance (CrCl) <15mL/minute) 에서는  사용이 권장
되지  않는다  . 바이러스 억제 효과는  TDF와  유사한것으로  보고  되었으며,  신독성 및  골밀도 감소에 미치는  영향은  적은 것으로 나타났다.


베시포비어는 국내에서  개발되었으며  아데포비어,   TDF와 구조적으로 유사한 약이다.   TAF와   마찬가지로 TDF와  항바이러스 효과는  유사하면서  신독성,  골대사에  대한 부작용은  줄였고  TDF사용시 감소된 신기능 및  골밀도 감소가  베시포비어  투약후  호전된 결과를  보였다.   베시포비어는  150mg을  하루 한 번 투약하고,  이 약 투약  시 L-carnitine이  감소가 나타나기  때문에 L-carnitine을 하루 660mg을 같이 투약하여야 한다. 또한,   CrCl<50mL/minute인  환자는  현재  허가사항이  아니니  유의하여야  한다.


결론
만성 B형간염은  완치는  힘들지만,    항바이러스제로  바이러스의  억제가  가능하며  이를  통해 간섬유화 및  간암으로의 진행을  줄일 수 있는  병이다.    특히 내성 발현에 대한 유전자 장벽이 높은 경구항바이러스 약제  (엔테카비어, TDF, TAF, 베시포비어)는  강력한 항바이러스  효과를 나타내며  내성이 잘 생기지 않아 초치료로  권고된다.


이 중 TAF와  베시포비어는 강력한  항바이러스효과는  유지하면서   신독성,  골대사에  대한 부작용은  줄인 약으로  상황에  따라 적절한 약제를  선택하여야 한다.  만성B형간염 환자는  치료 대상이  될 경우에는  적극적으로  항바이러스제 치료를  고려하여야  하고,  현재 면역관용기나  면역비활동기라  치료가  필요하지 않을   지라도 추후 면역활동기로 바뀔 수  있으므로  규칙적인 추적검사가  필요하다.  또한  이와 더불어 주기적인 간암에  대한 감시 검사가  시행되어야  한다.


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