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Case review

Vasoconstrictor potency of fixed-dose combination calcipotriol (50μg/g) and betamethasone dipropionate (0.5mg/g) cutaneous foam versus other topical corticosteroids used to treat psoriasis vulgaris

개요
대부분의   건선 환자는   국소 치료로  질병을  효과적으로  관리한다.   국소 치료는   다양한  코르티코스테로이드 외용제가 이용되며,   비타민 D 유사체와   함께   사용된다.    코르티코스테로이드 제제의 역가(potency)는   상이하며,   매우 강력한 코르티코스테로이드를  과도하게 사용하면  피부 및 전신 부작용의  위험이 증가한다.   코르티코스테로이드는  피부 위축을  흔히 유발하며,  드물게 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamic–pituitary–adrenal axis) 억제를  일으킨다.   따라서 부작용을  최소화하는  국소 코르티코스테로이드 역가  결정은 매우 중요하다.


국소  코르티코스테로이드 역가는  McKenzie와  Stoughton의  vaso-constriction assay을  사용하여 평가한다. 국소 코르티코스테로이드에  의해  유도된 건강한  피부 탈색(blanching) 반응을  평가한다.    탈색 반응은 표피를  통해  확산된 코르티코스테로이드에  의해 유발된   혈관 수축에 의해서  발생하는 현상이다.  탈색 강도는  피부에 도포된  코르티코스테로이드 유효성(availability) 및  역가와  관련이 있다.   이 분석법은  건선 환자에서  임상 효능과  상관 관계를  보였기  때문에 국소 코르티코스테로이드  효능 평가에 사용하고 있다.


연고 또 는 겔로 제형화  된 칼시포트리올(calcipo-triol) 50㎍/g 및 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate) 0.5㎍/g (Cal/BD)의  고정 용량 조합 연고는  개별 성분의  연고와  비교하면  효과가  더 뛰어났으며,   부작용은  더 낮다고 보고 되었다.    또한   cutaneous foam 제형의  Cal/BD는 임상 시험에서  겔 및  연고 제형과  비교해서 뛰어난 효능  및 유사한  내약성을  나타냈다.   Cal/BD cutaneous foam 제형의 임상 효과는  코르티코스테로이드  혈관 수축 효능과  관련이 있다.


McKenzie와 Stoughton의 vasoconstriction assay를  사용한 제 1 상 연구에서 Cal/BD cutaneous foam 제형이 Cal/BD 연고와  중등도 역가의  스테로이드 연고 (fluocinolone acetonide 0.25 mg/g [FA])보다  강했지만,  높은 역가의  코르티코스테로이드 (clobetasol propionate 0.5 mg/g [CP])에 비하여 약하였다.


방법
18~50세의  건강한 비흡연자 중에서  피츠패트릭 광피부  유형이 I-IV에 속하는  남녀를 대상으로 시행하였다. 적절한  혈관 수축 반응을  보일 경우에  실험 대상으로  포함하였다.   BD 0.05% 연고  도포 4~6 시간  후에 visual skin blanching score를 평가하여  선별하였다.


첫 방문일(day 1)에  양쪽 전완부에  간격 0.3cm,  지름 2.2cm의  원형으로  총 6군데의  시험 부위를  표시 하였다.    표시 부위에  Cal/BD cutaneous foam 제형,  CP 0.05% cream (very potent), BD 0.05% 연고 (potent),  모메타손  푸로에이트 0.1% 크림 (MF; potent), 하이드로코티손 -17-뷰티레이트 0.1% 연고(HB; moderately potent) 및  cutaneous form vehicle을 각각 도포하였다.


국소 치료제 도포  후 16시간(±0.5시간)에  연구진은  마른 종이 타월을  사용하여 남아있는  제품을 부드럽게 닦아 내었고,  피부 세척은 허용되지 않았다.


2시간 후 (±0.5), 피부 탈색 정도와  국소 부작용을  평가하였다.  피부  탈색 정도는 0~4점 척도로  평가하였으며,   국소 부작용은  국소 치료제 도포 부위와  가깝거나(≤2 cm) 또는   멀리 떨어진(>2cm)  두가지로 분류되었다.    전신 부작용 평가는 심박수와  혈압  등을  측정하였다.


결과
피험자
평균 연령이  34.5세 (19~50세)에 해당하는  36 명의 지원자(남성 14 명, 여성 22 명)를  무작위 배정  후에 6 가지의  방법을 시행하였다(Table 1).  피츠패트릭 피부 유형은  5 명의 지원자에서  II, 30 명의  지원자에서 III, 및 1 명의 지원자에서  IV였다.    Screening test에서 피부 탈색 점수의  중간값은  1.0 (범위 1.0-1.5)이었다.


피부 탈색 평가
5종류의 도포제는 cutaneous foam vehicle과 비교해서 skin blanching score가 유의하게 높았다

(Figure 1; Table 2). Kruskal–Wallis 검정은 6가지 도포군에서 통계적으로 유의미한 효과를 보였다 (p<.001). Cal/BD cutaneous foam 제형의 skin  blanching score는 CP 크림의 skin blanching score (p<.001)보다 현저히 낮았으며(Fig. 1), BD 연고 (p=.30) 및 MF 크림에 비하여 크게 차이가 없었다(p=.22).


 HB 연고 및 vehicle (p<.001)에 비하여 훨씬  더 컸다(Wilcoxon signed rank test).  다중도 보정을   Bonferroni에서 수정한 유의 수준 0.01 (0.05/5)을시행하였으나 영향이 없었다.  다중도 보정이 없는 분산 분석을 시행하였다.


ANOVA에서 6가지 국소 도포제의 차이는 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었다(p<.001). Cal/BD cutaneous foam 제형의 skin blanching score는  CP 크림, HB 연고 및 vehicle (p <.0001)의 skin  blanching score와 유의미한 차이를  보였지만, BD  연고(p=.44)와 MF 크림(p=.09)은 유의한 차이가   없었다(Table 3). Kruskal-Wallis 및 Wilcoxon signed rank test에서  나타난 결과를  뒷받침하였다.


안전성
국소 도포에 의해 발생한 피부 자극 반응 및 부작용  등은 없었다.  심박동 및 혈압  변화는 관찰되지 않았다.


결론
본 연구는 기존의  코르티코스테로이드 역가 분류와  일치하는  결과를 보였다.   Cal/BD cutaneous foam 제형의 스테로이드 역가는 BD 연고 및 MF  크림의 스테로이드 역가와 비교하여 유의한 차이가 없었으며,  HB 연고의  역가보다 유의하게  강한 것으로  나타났다.  그러나 매우 높은  스테로이드 역가의  CP 크림에 비하면 미약하였다.


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