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임상연수

베체트병의 최신 진단과 치료

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요약
베체트병은  다양한 크기의  혈관을  모두 침범하며  다양한  임상양상을  지닌 전신 혈관염이다.  피부, 점막, 관절,  혈관,  눈,  신경계 및  위장관등에서  증상을  나타낼  수  있다.    증상은  단독으로  나타나거나  다양한 조합으로  발생할 수 있다.   따라서  진단기준은  International Study Group (ISG), International criteria for Behcet’s disease(ICBD)에서  크게   바뀌지  않고 있다.


피부, 점막  및 관절  침범은   삶의 질을  손상시킬  수  있지만  영구적인  손상을 일으키지는  않는  반면,  눈, 혈관,  신경계 및  위장관 침범은  치료하지 않으면  심각한 손상과  심지어 사망을  초래할  수 있다.  스테로이드,  콜히친 등을  기본 치료로  시작하지만  임상증상과  경과에  따라  면역억제제,  생물학적  제제를  사용할 수  있다.


서론
베체트병은  병인은  정확히 알려져  있지 않지만  유전요인,   환경요인,   면역학 요인이  관여한다.   지중해 지역,  중동 및  극동 지역에서  유병률이  높기 때문에   '실크로드  질병'이라고  불려지기도  한다.    발병은 모든  나이에서 가능하나  일반적으로   30대에  주로 발생한다.    질병이 진행되는  동안 환자는  서로 다르고 때로는  중복되는  임상 특징을  나타낼  수  있다.


피부,  점막,  관절,  눈,  혈관,  신경계 및  위장관계를  포함할  수 있어  증후군으로  불려지기도  한다.   이질적인  질병 증상의  스펙트럼은  다른 환자와  구별되기도  하고  동일한 사람에서도  질병의  다른  단계를  보이기도  한다.  


임상 양상마다  다양한  유병률을  가지고 있으며,  점막,  피부  및 안구  증상이  가장 빈번하게  나타나기 때문에  대표적인  임상 양상이며  진단기준의  핵심이  되고 있다.   두 성별 모두  똑같이  영향을  받지만  남성 환자는  더 심각한  질병 경과를  보이는  경향이  있다.     임상증상이  다양하다  보니 치료도  다양하게  제시되고  있고  그 근거도  무작위  대조 시험부터  사례 보고서  및  시리즈로부터  찾게 된다.   스테로이드  및 고식적인  면역억제제부터  IFN-α,  항TNF제제 등  생물학적  제제까지  사용되고 있다.


본론

베체트병의 진단기준
혈청학,  영상학,  조직학  소견은 없는  설정으로  임상소견을  바탕으로  한 진단 기준을  사용하며  대표 진단 기준은 International Study Group (ISG), International  criteria for Behcet’s disease(ICBD)이며  우리나라에서  희귀질환  산정  특례 진단 기준으로는 ISG 기준을 사용하고 있다.


베체트병의 임상 증상
점막 침범
점막 피부  병변은 베체트병의  특징으로서 가장흔한 (일반적으로 가장 초기) 증상이다.  이들은 남녀 모두에게  똑같이  영향을  미치며  구강 및  생식기 궤양,  구진성 병변 및 결절성  병변과  같은  다양한  유형의  피부 및 점막  병변을 포함한다.


구강 궤양은  환자의  최대 95 %에서  발견될 수 있으며,  일반적으로 존재하고  더 오래  지속되는  질병  증상으로  나타난다.  작은 구강 궤양은  주로 입술,  치은,  뺨  및 혀에  국한되어  있으며  보통 3~4일 이내에  흉터 없이사라진다.


피로 , 스트레스,  금연은  구강 궤양의  발생을  유발할 수 있는 요인이며  여성의 경우  월경 중구강  궤양의  악화가 보고되었다.  음낭 부위 또는  대음순 및  소음순의 생식기  궤양은  환자의  80-90%에서  보고되며,  이러한  병변은  보통 10~30일  이내에  치유되며  흉터가 생긴다.


 구강 궤양과는  달리 생식기  궤양은 질병  발병 후  초기에  발생하는 경향이  있으며  질병의  후기 과정에서  사라지는 경향이 있다.    얼굴,  윗 가슴,  목,  어깨 및  사지의 여드름과  같은 병변은  환자의  약 85%에서  발견될  수 있으며  보통  흉터없이  2~3일 만에  자연 치유된다.  궤양과는  달리 구진 병변은  50세 이후에  흔하다.


결절 홍반은  다른 점막  피부 증상에  비해 덜  빈번하다.    주로  여성의  성별에  영향을 미치며,  일반적으로 사지가  포함되며  결과적으로  과다 색소  침착으로  7~10일내에  치유된다.    이러한 증상은  임상적으로  경미하지만   환자의 삶의  질에  중대한 영향을  미치며,   중요한 장기  침범과  함께  발생할 수 있다.


약 1/3의  환자는  다른 장기의  침범이 없는  상태에서  점막 피부 증상을  보인다.    그러나 질병 초기에  점막 피부  증상,  특히 구강  궤양의  빈도 증가는  특히  남성 환자에서   주요  장기 침범 발생의  예측 인자로 확인 되었다.


관절 침범
관절 증상은  두 성별에서  약 50-80%에  영향을  미치며  일반적으로  하지를 포함하는  재발성  비대칭 단일 또는  소수관절염  또는 관절통을  특징으로  한다.  무릎,  발목,  손목은  가장 흔한  관절 중  하나이며,  관절 침범 환자의  최대 10%가  염증성 허리  통증을  호소한다.


허리 통증은  꼭 부착부위염 및  천장관절염을  동반하는  것은 아니다.   관절 침범은  스스로 호전되는 경향이  있으며  2-4주 내에  자발적으로  해결되며  일반적으로  변형이나  침식은  없다.   조조 강직은  흔하지  않으며  활막에서  경미한 염증만  발견될 수 있다.


안구 침범
안구 침범은  환자의  약 절반에서  보고  되었으며,    남성에서  더  높은 발병률을  보이며,    30대 후반, 진단 후  처음 2년 동안에  주로  발생한다.    가장  흔한  눈 증상은  비 육아종성  후방  또는   범포도막염 (일반적으로 양측성)이다.  단독  전방포도막염은  더  드물게  보고되며  주로 여성  (5-10%)에 영향을  미친다.   망막 혈관염은  약 50%의 사례에서  공존한다. 


 불응성 안구  침범의  가장 흔한  합병증은 백내장,  녹내장 및  구근염으로  약 15-20%의  경우  시력 상실로 이어진다.   특히  연간  3회 이상의  안구침범,  심한 유리체  혼탁,   망막 혈관 아케이드내  삼출물이  있는  환자에서  좀 더 시력면에서  예후가 나쁘다.


혈관 침범
모든 크기의  동맥과  정맥에  관여하며  특별히  동맥류  형성을  보이는  경향이  있다.    혈관 증상은  환자의 40%에서  나타나며  남성의  유병률이  더   높고  일반적으로  질병 조기 증상으로  나타난다.    표재성  정맥 혈전증과  심부 정맥  혈전증은  가장  빈번한  혈관 증상으로,   환자의  15-40%에서  나타나고,   가장 심각한 경우에  혈전 후  증후군으로  이어진다. 


비정형 부위의  혈전증 (하대 및 상대 정맥,  Budd-Chiari 증후군 이있는  간정맥,  문맥,  대뇌 정맥동  및 우심실 등)의  혈전증이  중요하지만  정맥 혈전증  사건은 주로  상지 또는  하지에  관련된다.    동맥 침범은 정맥 질환보다  훨씬 덜  일반적이며  말초, 및  폐 동맥에  영향을  미칠 수 있는  동맥류를  유발하는  유일한  만성 염증성  질환 중  하나이다.


 정맥 혈전증은  종종 동맥류  또는  가성 동맥류  환자에서  발견된다.    폐동맥 침범 환자의  약 80%는 정맥 혈전증이  수반되며,   이는  동정맥  모두 침범 가능함을  시사한다.   혈관 침범은  이환율과  장기 사망률에 큰  영향을  미치며  이러한  환자의 주요 사망  원인으로  확인되었다.


신경계 침범
신경계 침범은  환자의  약 5%에서  나타나며  남성에서  더 높은  유병률을  보인다.   신경계  침범의  약 80~90%는  뇌실질  침범이며  나머지는  위에서 대뇌  정맥동  혈전증과  같은  혈관침범 양상이다. 다른 질병 발현과는  대조적으로  늦게  발생하며  베체트병  발병 후 평균 5년이  걸린다.  주로 뇌간,  뇌간-뇌간  접합부 및  기저핵을  포함하는  반면,   척수는  더  드물게  관여하며  대뇌 피질과  소뇌  모두 일반적으로  보호된다.


가장  흔한  증상은  아급성  (또 는 드물게 급성)의  심한 두통,  뇌신경 마비,  구음 장애,  운동 실조 및 편마비이다.   특히 , 베체트병 환자의  신경 학적  증상과  징후가  항상  신경-베체트 병과  관련이  있는 것은  아니며   편두통과  같은  장애로  인한 것일  수도 있고   치료의  부작용과  관련이  있을 수도 있다.


 자기 공명 영상은  감별 진단을  위한 핵심  검사이며  크고  광범위한  병변과  고립된  뇌간 위축은  특이적인  소견이다.    뇌척수액  검사에서  pleocytosis와  높은 단백질  수치가  발견될 수  있지만  oligoclonal band에  대한 양성은  드물다.


혈관 침범과   함께  뇌실질 침범은  베체트병 관련  사망의  주요 원인이며,   25-60%의  환자에서  발생하는 독립성  상실  또는 사망이다.    기존의  장애  또는  의존성,  1차 또는  2차성 진행,  스테로이드  용량 감소중 재발,  발열,  수막징후  및 방광 침범은  신경-베체트병의  불량한 결과와  관련된  예후 요인이다.


위장관 침범
위장관  침범은  베체트병 환자의  약 5%만  관여하는  덜  빈번한 증상이며   두 성별 모두에  영향을 미친다. 극동 지역에서  가장 높은  유병률을 보인다.   위장 증상은  일반적으로  구강 궤양  발병 후 5~10년  후에 시작되지만,   드물게 다른  베체트병 증상이  시작되기 전에  시작될 수도 있다.


 증상은  가벼운  복부 불편감에서 심한 통증까지 다양하다.  출혈이나   천공과  같 은 응급 합병증도  발생할 수  있다.   병변은  주로 말단  회맹부 (약 95 %의 경우)를  침범하고  덜 빈번하게  항문 주위 및 직장을 침범한다.  다른 염증성  장질환과  감별은  주로 내시경 검사를  기반으로 한다. 즉, 크기가 1cm를 초과하는 원형 또는  타원형 궤양  및 경계가  분명한 punched-out  병변을  발견하면  베체트병 관련이  있음을 시사한다.


그러나  아프타성 병변은  일반적으로  없고 조직  병리학적  검사에서  비특이적 호중구  또는 림프구성 정맥
염이  발견될 수 있다.  주요 질병  표현형의 공존 (그림1)


베체트병의 치료 (그림2)
피부,  점막 및  관절 침범은  삶의 질을  손상시킬  수 있지만   영구적인  손상을 일으키지는  않는 반면, 치료하지  않은 눈,  혈관,  신경계 및  위장계 침범은  심각한 손상과  심지어  사망까지  초래할 수 있다.   베체트병은  전신질환이고  다양한  임상양상을  보이므로   최적의  치료를  위해서는   전문성있는  여러 분야의  협력이  필요하다.


치료의  주요 목표는 손상을  일으키고  치명적일 수도 있는  주요 장기 침범에  대해 재발을  예방하고  염증을  신속하게  억제하는  것이다.   따라서  치료 옵션을  고려하는  동안 연령,  성별,  장기 관여  유형 및  중증도,  질병 기간,  환자의  선호도  및 장기 특정 예후  요인을 고려해야 한다.


피부점막 침범
콜히친(Colchicine)은 구강 궤양과 생식기 궤양과 결절성 병변에 사용할 수 있다.  탈리도마이드(thalidomide)와 dapsone은  구강 궤양과  생식기  궤양에 사용할  수 있다.   아자티오프린(Azathiorine)은  점막  피부 병변에 대한  또  다른 대체  약물이다.   IFN-α 및  항TNF 제제를  포함한  다양한  생물학적  제제들이  치료에  시도되고  있다.


관절 침범
콜히친은  주로  급성 관절염의  초기 치료로  사용되며  저용량  전신  코르티코스테로이드는  추가로  사용할 수  있다.    NSAID는  급성 악화  중에  사용할  수 있다.    아자티오프린은  재발성  관절염 환자의  새로운 관절염  발작을  예방하는  데 도움이  된다.    내성 환자의  경우  IFN-α 및  항TNF 제제를  고려할  수  있다.   소수관절염이  있는  일부 내성 환자는  혈청  음성 척추 관절 병증을  모방한  만성 경과를  보일  수 있어 기존의  항 류마티스  약물이  단일  또는  조합 요법으로 간주될  수 있다.


눈병변 (그림3)
안구 침범은  치료하지  않고 방치하면  돌이킬 수 없는  시력 상실을  유발할 수  있으므로   진단 시 안구 침범에  대한  선별 검사가  필수적이다.    유도 및  유지  치료는  안과  의사와의  협력 후  권장된다.    불량한 예후  인자의  존재,  포도막염 유형 (전방,  후방 또는  범 포도막염)  및 심각도에  따라  치료의  조절이  필요하다.


 고용량  전신 글루코코르티코이드는  다른 약물 없이  단독으로  사용하는  것은  권장되지  않지만  빠른 치료  효과를  얻기 위해  급성  후방포도막염  환자에게  적용되며  다른 약물의  효과가  시작될 때까지  가교 요법으로  사용할  수  있다.   전방 포도막염 환자는  국소 제제로  치료  가능하다.   아자티오프린과   같은 전신 면역 억제제는  전방축농(hypopyon),  어린 나이,  조기 발병 및  남성과  같은  불량한  예후 인자가  있는 경우에  권장된다.


아자티오프린은 전방 축농 포도막염  환자의 수를 줄이고 새로운 안구 질환의 발병을  줄이는 데 효과적이고 시클로스포린(Cyclosporin)은  안구 침범의  빈도와  중증도를  감소시킨다.    메토트렉세이트도  유용하며 아자티오프린  및 시클로스포린에  대한 대안이  될 수 있다.    IFN-α와 infliximab과  같은 일부  항TNF  제제는 후방  포도막염에 대한  매우  효과적인 치료  옵션이다.


 adalimumab은  RCT에서  비감염성  포도막염 환자에서  평가되었고  베체트병 환자에서  고려해 볼 수 있다. 일부 사례에서는  시력을  향상 시키는 것으로  보인다.    급성 시력을  위협하는  심각한  포도막염은  응급 상황이다.  1~3일 동안 메틸프레드니솔론  250~1000mg을  펄스 치료를  권장한다.  Infliximab 또는 IFN-α는 이러한  환자를  위한  유도 요법으로  사용될 수  있다.


혈관 침범
급성 심부정맥  혈전증의  치료를  위해 글루코코르티코이드와  아자티오프린  및 시클로스포린과  같은 면역 억제제가  권장된다.    시클로포스파마이드  (Cyclophosphamide)와  항TNF제제는  정맥 혈전증이  더 크거나 재발/불응성인  경우에  선호되어야  한다.   항응고제를  사용할지  여부는  수십 년 동안  논의되어 왔으며 충분한  자료는  아직  부족한 상태이다. 그  럼에도 불구하고  항응고제는  불응성 사례 및  대정맥 혈전증 (즉, 상/하 대정맥 혈전증 및 Budd-Chiari 증후군)에 대해  고려될  수 있다.


폐동맥류에는  고용량  글루코코르티코이드와  시클로포스파마이드를  권장한다.   관해를  달성한  환자는  유지  요법을  위해  아자티오프린으로  전환된다.    불응성인  경우에서는  시클로포스파마이드를 infliximab으로  대체할 수 있다.   주요  출혈 위험이  증가하는  경우 혈관  내 중재 요법과  개복 수술을  고려할 수 있다.   말초 동맥과  대동맥 침범의  의학적 치료도  폐동맥  침범의  치료와  유사하다.    일반적으로  동맥류의 증상,  유형 및  크기에  따라 수술이  필요하며  면역 억제 요법을  동반해야 한다.


신경계 침범
고용량 글루코코르티코이드로  치료한 후  스테로이드를  천천히 감량하고  아자티오프린과  같은  면역 억제제를  사용한다.   항TNF제제는  불응성  환자나  심각한  질병 상태에서  고려될  수 있다.   시클로스포린은  약제의  신경독성 문제로  피하는  것이  좋다.   IFN-α, 시클로포스파마이드,  항TNF제제는 불응성 환자를 위한 치료로  고려할  수 있다.    또한  일부 보고서에서  tocilizumab도  불응성 환자를  위한 치료 방안으로  제시되고  있다.


위장관 침범 (그림4)
글루코코르티코이드는  급성 악화시 Sulfasalazine또는  아자티오프린과  같은  면역억제제와 함께  고려해야 한다.    항TNF제제  및  탈리도마이드는  불응성  환자에게  권장된다.    불응성인  경우에는  질병활성도를  조절하면서  수술적 치료도  고려할 수  있다.


결론
베체트병은  다양한 임상 증상의  스펙트럼을  포함하며,   이는  다양한 조합으로  함께  연관될  수 있고 표현형으로  이어질 수  있다.    따라서  환자의  특정  표현형에  맞게  조정하여  최상의  치료 방법을 선택하는 데로 이어져야  하겠다.   베체트병의  치료에 있어  여러 분야의  협력이 필요하다.  연령,  성별,  장기 침범  유형 및  중증도,  질병 기간,  환자의 선호도  및 장기 별  예후 요인을  고려하여  치료해야  한다.


베체트병은  아직도  고식적인 치료를  위주로  하고 있다.  피부 점막  병변,  관절염  및 포도막염에  대한 치료는  RCT에서  비롯되지만  혈관,  신경계 및  위장관 관련  치료 전략은  대부분  통제되지  않은  연구를  기반으로 한다.    따라서  향후  RCT 및 다중 센터  관찰 연구가  증거  수준을 개선하기  위해  필요하다.


 일반적인  면역억제제에도  불응성인 경우  IFN-α 및  항TNF제제와  같은 생물학적  제제가 점점  더  많이 사용되고  있지만  여전히  충족되지  않은 요구가  있다.    tocilizumab등을  포함하여  다양한  생물학적  제제의 효능을  입증하기  위한 더 많은  연구가  필요하다.



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