스웨덴 카롤린스카 연구소와 하버드 메디컬 스쿨 다나-파버 암센터의 과학자들이 공동으로 진행한 새로운 연구에서 다발성 골수종에 대한 유망 후보 약물의 효과와 새로운 작용 기작이 확인되었다.

‘Blood’ 온라인판에 발표된 이번 연구에 이용된 약물 후보 물질은 카롤린스카 연구소의 과학자들에 의해 개발되었으며, 스위스의 제약 회사가 개발을 진행하였다고 한다.

이번 연구 결과는 매우 유망했기 때문에 연구팀은 다발성 골수종 환자들을 위한 임상 시험을 준비하고 있다고 한다.

연구를 주도한 카롤린스카 연구소 종양학-병태학과 Stig Linder 교수는 “기존 약물에 저항성을 나타내는 다발성 골수종 세포에 작용하는 후보 물질의 발견은 의미가 크다. 우리는 하버드 메디컬 스쿨과의 협력을 통하여 이 물질을 효과적인 치료제로 개발하는 것을 기대하고 있다”고 설명했다.

다발성 골수종은 전체 암 발생의 1% 정도를 차지하는 비교적 드문 형태의 암이다. 다발성 골수종은 골수에서 악성 형질세포(plasma cell)가 과다 발생하는 혈액암이다. 형질세포는 질병에 대항하는 면역글로블린이라 불리는 항체 생산을 돕는 백혈구이다. 다발성 골수종 환자의 형질세포는 파라단백질(paraprotein)이라 불리는 인체에 도움이 되지 못하는 M형 면역글로불린(immunoglobulin)을 생성시킨다고 한다. 또한 악성 형질세포는 면역계에 필수적인 정상 형질세포 및 백혈구를 대체한다는 문제점도 있다.

다발성 골수종 세포들은 뼈와 같은 다른 부위에 부착하여 암 형성을 촉진시키기도 하지만 근본적인 원인은 규명되지 못했다. 다발성 골수종 환자들의 경우 적혈구는 부족한 반면에 백혈구와 혈소판은 과다 생성되며, 비장이나 그 밖의 세망 내피계의 조직에도 혈액세포가 형성되어 빈혈이나 피로가 발생하고 감염도 쉽게 이루어지게 된다.

스웨덴에서만 다발성 골수종 환자들의 숫자는 연간 600명 정도로 집계되고 있다. 다발성 골수종은 목숨을 위협하는 질병이기 때문에 새로운 약물에 대한 수요가 매우 크며, 특히 기존 약물에 저항성을 나타내는 암을 갖고 있는 환자들의 경우에는 더욱 그렇다고 한다.

이번 연구에서는 VLX1570이라는 약물 후보 물질이 전임상 다발성 골수종 모델에서 암의 증식을 저해하고 생존을 연장시키는 효과를 보여주었다.

이 물질은 지난 2011년 Nature Medicine에 발표된 논문에서 처음 공개되었다. 당시 논문에 따르면 이 물질은 이상이 발생한 단백질을 분해하는 프로테아좀(proteasome)이라는 경로에 작용하여 암세포의 약물 민감도를 높인다고 한다.

프로테아좀은 기존 다발성 골수종 약물인 보르테조밉(bortezomib)이 작용하는 표적이다. 이번 논문에서 연구팀은 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitylating enzyme)인 USP14과 UCHL5가 다발성 골수종 세포에서 과다 발현되는 것을 제시하였다.

이어서 siRNA를 이용하여 USP14과 UCHL5를 차단하면 다발성 골수종 세포들이 사멸되는 것을 확인했다. 여기서 19S 조절 입자 저해제인 VLX1570은 프로테아좀(proteasome) 활성을 저해하지 않으면서 USP14과 UCHL5 활성을 선택적으로 차단했다고 한다.

이어진 연구에서 VLX1570은 골수 기질세포가 존재하는 다발성 골수종 세포나 보르테조밉 저항성을 보이는 다발성 골수종 세포의 증식을 저해하는 것으로 확인되었다.

VLX1570의 다발성 골수종 세포 저해 활성은 CDC25C, CDC2, cyclin-B1의 하향 조절을 통한 성장 억제와 caspase 의존 apoptosis 및 접히지 않은 단백질 활성화 유도를 통해서 이루어졌다고 한다.

다발성 골수종 모델 마우스를 대상으로 한 시험에서 VLX1570은 내약성이 우수하면서도 암의 증식을 저해하고 마우스의 생존기간을 연장시켰다. 또한 SAHA, lenalidomide, dexamethasone 등의 기존 약물과의 병용에서는 상승 효과를 나타냈다고 한다..

Linder 교수는 “우리는 이 약물 후보물질이 다발성 골수종 환자들에게서 분리한 암세포도 사멸시키는 것을 확인했다. 이 물질은 기존 다발성 골수종 약물인 보르테조밉에 저항성을 보이는 세포에서도 효과를 나타냈다”고 밝혔다.

공동 연구책임자인 하버드 메디컬 스쿨의 Dharminder Chauhan 박사는 이 물질의 작용 방식이 신약 개발이라는 면에서 매우 흥미롭다고 지적했다. 더하여 그는 “우리는 유망 후보 물질의 잠재력을 임상시험에 연구하게 된 것을 기쁘게 생각한다. 우리는 이번 공동 연구가 보다 향상된 항암제 개발을 이끌 것으로 기대하고 있다”고 밝혔다.

이번 연구는 새로운 후보 물질이 다른 항암제들과 병용하여 상승 효과를 낼 수 있는 것도 발견했다. 카롤린스카 연구소와 하버드 메디컬 스쿨은 신약개발 기업인 스웨덴의 Vivolux AB와 협력하여 내년에 대규모 임상시험을 시작한다는 계획이라고 한다.

Linder 교수는 “이번 시험에서 효과가 입증되면 스웨덴의 제약 산업에 대해서만이 아니라 모든 암환자들을 위한 중요한 발전이 될 것”이라고 설명했다.