Abstract

Background
Alanine  aminotransferase (ALT) has  been one  of  the most  useful biomarkers reflecting liver  damage.   Some studies  have  proposed that serum  ALT levels,   even those within the  conventional  normal range, are  associated with  metabolic  syndrome  and  fatty  liver.
Aims We examined the correlation between  ALT levels and insulin resistance (IR) and  ALT  cutoff value for high IR status in Korean  adolescents.   Methods  A total of 886 subjects (461 boys and 425 girls) who  participated  in
the  2009–2010 Korea National  Health   and  Nutrition Examination  Survey  were  included in this study.

Multivariable adjusted logistic  regression  analyses were used to  examine the  odds ratios and 95 % confidence intervals(CIs) of the prevalence of the highest  quartile of the homeostasis  model assessment of  IR  (HOMA-IR) according to the ALT quartile.
The cutoff value of ALT for the highest  HOMA-IR quartile (Q4) were obtained using receiver operating characteristic curve analysis.

Results
The mean ALT value increased  as the number of metabolic syndrome components increased, but in only boys (p for trend<0.001),  while the IR quartile  increased in  both boys and girls (all p for trends <0.001).

The prevalence of  IR (Q4) was only increased in ALT (Q4) in  boys after the adjustment for age, body massindex, and waist  circumference (OR 2.49; 95% CI 1.05–5.91; p for trend = 0.017).  The  cutoff  values  were 17.0 IU/L in boys and 11.0 IU/L in girls.

Conclusions
The highest  ALT quartile was associated  with an increased  prevalence of the highest quartile of IR in boys but not in girls.

배경

알라닌 아미노전이효소(ALT)는 급/만성  간 손상을  반영하는 가장  유용한  생화학적  표지자 중  하나이며, 특히 과체중 소아청소년에서 별다른 수치 상승의  원인이  없을  경우  비알콜성  지방간질환(NAFLD)의 주요 표지자로 여겨진다.

일반적으로 ALT 의 정상 상한치는 검사 방법 및 기관에 따라 다소 차이가 있으나 보통 30-50IU/L 로 여겨지고 있다.  하지만 이러한 참고치는 만성 C 형 간염과 비알콜 성지방간염이  인지되기 전인  1980년대에 급성 바이
러스성 간염에 대한 표지자로 설정된 것이다.

그래서 최근 그러한 의학적  상황으로 고려하여 그  정상상 한치를 낮출 필요가 있다는 연구가 있다.
한편 인슐린  저항성(IR)은 비만,  고혈압,  지질 이상증,  2형 당뇨,  지방간등과  연관된  대사증후군(MetS) 의 주요한  발병 기전으로  여겨지는 데,  이  역시NAFLD와  관련된  ALT 상승과  연관을 보인다는 연구가 있다. 이에 한국국민건강영양총조사(Korean NationalHealth and Nutrition Examination Survey-KNHANES) 자료를 이용,  한국 청소년에서  ALT 수치와 IR 의 연관성을 찾아 보았으며  MetS을  의심할 있는 ALT 수치의 정상  상한치를 찾고자 하였다.

방법
2009-2010 한국국민건강영양총조사(KNHANES)자료를 이용하여 연구를 진행하였으며 KNHANES는 질병관리본부 만성병 조사과에서 1998년 이래 매년시행하고 있으며 국가 인구 조사 등록에서 군집 표본을 뽑아 조사자가 운동, 영양, 건강에 대한 조사 및 진찰, 혈액 및 소변 검체를 채취하여 조사하는 방식으로 이루어졌다.

2009-2010 KNHANES 에서 13세 이상 18세 미만의 청소년 연령의 대상은  1548 명이었으며 결측값이 있거나(n-645) 채혈시  8시간 이상의 금식 기준을 만족하지 않은 대상(n=17)을  제외한  886명의 자료를  분석하였다.
연령, 성별 및 24시간 회상법을 이용한 일간 열량및 지방 섭취량에 대한 정보, 숙련된 검사자를 통한 신장, 허리둘레,  체중,  및 혈압을 측정하였으며,  공복혈당(FBG),  총 콜레스테롤(TC),  트리글리세라이드(TG),  저밀도 지단백콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C),  아스파르트산아미노 전이효소(AST),  ALT,  감마 글루타밀 전이효소(GGT) 에  대한  검사를  진행하였으며,  인슐린 저항성을 평가하기위하여 homeostasis model assessment  of  IR (HOMA-IR) 을 계산하였다. 또한 대사증후군(MetS)의  진단은  국제 당뇨학회의 소아 대사증후군의  진단기준을  이용하였다.

통계 분석 연속변수는 분산분석을 이산변수는 카이제곱 검정을 수행하였으며 평균 ALT 레벨과 대사증후군 및 인슐린저항성(HOMA-IR)의 4분위수와의 연관에 대하여 공분산 분석을 수행하였다.  ALT사분위수와 가장 높은 사분위수의 HOMA-IR 사이에  다변량 회귀분석을  (1. 보정없이, 2 연령만을 보정하여, 3. 연령,  체질량지수 및 허리 둘레까지 보정하여) 세차례 수행하여 그 결과를 보았으며 Youden's index를 이용 가장 높은 사분위의  HOMA-IR 을 예측할수 있는 ALT의 절단 값을  정하였다.

결과
남성 여성 공히 ALT의 사분위가 증가할수록 BMI, WC, TC, LDL-C, AST, GGT가 통계적으로 유의하게 증가하는 양상을 보였으며, 수축기 혈압(SBP), TG, HOMA-IR 은 남자에서만 통계적으로유의성을 보였다.

남아에서는  ALT 평균이 증가 할수록  MetS 진단의 양성 항목 숫자가 증가하였으나 여아에서는 그렇지 않았다.   다만 HOMA-IR 의 사분위수는 남녀 공히 증가하는 모습을 보였다.(Fig 1)

ALT 사분위수와 가장 높은 사분위수의 HOMAIR 사이에 다변량 회귀분석 결과는 표 2와 같았는데 BMI,  WC, 연령 보정을 할 경우 4사분위에 해당하는 ALT 값을 보이는 남아에서 가장 높은 HOMAIR사분위에 해당하는 경우에만 통계적으로 유의성을 보였다.
Youden's index를 이용 4사분위의 HOMA-IR을 예측할수 있는 ALT 의 절단 값은 남아에서는 17.0 IU/L (민감도 55.3%, 특이도 81.8%) 이었으며 여성의 경우에는 11.0IU/L(민감도 39.5%, 특이도 71.8%) 였다.(Fig 2)

고찰, 결론
연구분석 결과 ALT 수치가 증가 함에 따라 인슐린 저항성의 사분위 수가 증가하는 양상을 보였으며 남성에는 MetS 양성 기준 숫자도 증가하는 양상을 보였다.   다만 남성에서는 가장 높은 IR 사분위군과 ALT 4사분위군과의  연관이 있었으나  여성에서는  그렇지  않았다.
많은 연구자들이 다양한 방법으로 40-50IU/L 정도인 ALT 값의 참고치의 민감도에 대하여 의문을 제기한바 있으며 성인의 경우 4사분위의  ALT 수치(31.0 ± 24.8 IU/L)에 해당하는 경우 위험성이 있으며 관련 김혈관질환 또는  당료 관련 사망률이2.28배 증가한다는 연구가 있다.  국내에서도 한국 청소년에서 남성에서는  27IU/L 이상, 여성에서는15IU/L 이상의 ALT 값이 있는 경우 MetS 의 위험도가 크다는 보고가 있다.
ALT가  IR과 연관을 보이는 메커니즘은 확실치는 않으나 지방간이 간내의  IR 증가와 연관이 있고 이러한 간 조직내의 IR 이 점차 진행되어 전신적인  IR과 ALT 상승으로 나타났을 가능성이 있을 수 있을것으로 보이며 또한 간내의 염증이 ALT 상승으로 나타나고 이러한 염증이 MetS의 발생에 영향을 끼치는 전신적인 염증반응으로 진행이 되었을 가능성도 생각할 수 있을 것으로 보인다.
남녀간의 연관 정도의 차이는 아마도 청소년 여성에게서 있는 에스트라디올등의 성호르몬들의 간효소치 상승 억제 효과에 의한 것이 아닐까 추측이 되며 안드로겐 역시 이러한 차이에 일부 영향을 미쳤을 가능성이 있을 것으로 보인다.

결론적으로 적어도 남성 청소년에서는 비록 일반정상한치 이하의 ALT 값을 보이는 경우에도 ALT 상승이 인슐린 저항성, 더 나아가서는 대사증후군의 진행을 시사하는 소견일 가능성을 고려할 필요가 있을 것으로 보인다.