염증 유발물질 ‘리지스틴’이 동물 뿐 아니라 인간에서도 당뇨병을 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 특정 단핵구가 비만상태의 지방조직에 침투해 리지스틴을 분비함으로써 인슐린 저항성을 높이는 당뇨병 기전을 국내 연구진이 최초로 규명했다. 이는 당뇨병 조절의 새로운 해법이 될 것으로 기대된다.

서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀(양한모 교수, 김준오 연구교수)이 다양한 세포분석을 통해 리지스틴 분비 기능과 CB1 수용체를 동시에 가진 인간 단핵구세포를 발견하고, 이 세포가 비만으로 인한 당뇨병 발병에 핵심 역할을 한다는 사실을 인간화 생쥐모델을 통해 증명해 15일 발표했다.

▲(좌부터)서울대병원 김효수·양한모 교수, 김준오 연구교수

‘리지스틴’은 인간의 단핵구에서 분비되는 사이토카인으로서 만성염증을 유발한다고 알려졌다. 생쥐의 경우 리지스틴이 지방세포에서 분비되며 비만으로 인한 당뇨병을 유발한다고 보고됐는데, 아직 이 물질과 인간 당뇨병 발병의 인과관계는 명확하게 알려진 바 없었다.

연구팀이 인간 단핵구세포를 분석한 결과, 일부 단핵구는 엔도카나비노이드 시스템의 핵심요소인 CB1 수용체와 리지스틴 분비 능력을 동시에 갖고 있는 ‘CB1/리지스틴 2중-양성’ 세포였다. 이 단핵구가 가진 CB1 수용체가 엔도카나비노이드 물질(2-AG)과 결합하면 세포 내 신호전달체계(p38/SP1)가 활성화되며 리지스틴이 방출됐다.

특히 이 단핵구는 2-AG와 결합하는 ‘CB1 수용체’를 보유하기에 2-AG가 누적된 조직에 침투할 수 있었는데, 침투한 후에는 리지스틴을 고농도로 분비하여 해당 부위에 염증을 유발한다는 사실이 세포분석을 통해 확인됐다.

이 단핵구가 실제로 인간 당뇨병 발병에 미치는 영향을 검증하기 위해 연구팀은 인간화 생쥐 모델을 대상으로 분석을 실시했다. 골수 이식을 통해서 인간 단핵구를 가진 생쥐 및 유전자 조작을 통해 인간 리지스틴이 발현되는 생쥐를 대상으로 8주간 고칼로리 음식을 투여한 후, 인슐린이 작용하는 3대 목표장기인 근육·간·지방조직에서 ▲2-AG 수준 ▲CB1 농도 ▲리지스틴 농도 ▲인슐린 작용 등을 측정했다.

그 결과, 고칼로리식이를 섭취한 인간화 생쥐는 근육·간·지방조직의 2-AG 양이 증가한 것으로 나타났다. 이로 인해 CB1 수용체를 가진 2중-양성 단핵구가 많이 침투하여 리지스틴을 분비했고, 이로 인해 목표장기의 세포내 미토콘드리아 구조가 파괴되고 그 기능이 떨어져 인슐린의 작용이 감퇴하는 인슐린 저항성이 나타났다.

이 결과를 바탕으로 연구팀은 엔도카나비노이드 시스템과 연결된 2중-양성 단핵구세포가 말초혈액을 순환하다가 2-AG가 많이 누적된 목표장기에 침투해 리지스틴을 분비하고, 미토콘드리아를 파괴해 인슐린 저항성과 당뇨병을 유발함을 증명함으로써, 인간에서 비만으로 인한 당뇨병의 발생기전을 새로이 규명했다고 강조했다.

또한, 엔도카나비노이드 수용체 차단제(SR141716)를 투여해 2-AG와 CB1 수용체의 결합을 차단한 생쥐는 고칼로리식이 섭취 후에도 인슐린 저항성이 높아지지 않는 것으로 나타났다. 특히 SR141716 투여 후에는 고칼로리식이로 인해 증가한 2중-양성 단핵구의 침투가 차단됐으며, 그 결과 지방조직에서 리지스틴 농도가 낮아지고 염증이 가라앉는 양상이 관찰됐다. 이 결과가 인슐린 저항성을 조절하고 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 보여준다고 연구팀은 설명했다.

김효수 교수는 “인간의 말초혈액을 순환하는 단핵구의 20%는 CB1-리지스틴 2중-양성 세포로, 우리가 비만해졌을 때 대사질환을 야기하는 핵심 행동대원임을 연구를 통해 발견했다”며 “이번 연구를 통해 확인된 인간 당뇨병 발병 기전을 바탕으로, 엔도카나비노이드 수용체를 차단하여 비만에 의한 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발 가능성을 타진할 수 있었다”고 말했다.

이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 프로젝트 지원으로 이뤄졌으며, 연구 결과는 국제 학술지 사이언스의 자매지인 ‘RESEARCH’ 온라인판 최신호에 게재됐다.

◆그림〕 정상 지방조직 및 비만 지방조직의 차이. 비만 시 지방조직에는 엔도카나비노이드 물질 ‘2-AG’가 누적됨. 이로 인해 수용체 CB1을 가진 단핵구가 침투한 뒤 고농도 리지스틴을 분비하여 심각한 염증반응을 야기하고, 그 결과 인슐린 저항성을 증가시켜 당뇨병을 유발함.

◆그림〕 생쥐와 인간의 리지스틴 생리 차이. 생쥐에서는 지방세포에서 분비된 리지스틴이 혈액을 타고 떠돌다가 목표장기에 도달해 인슐린 저항성을 유발함. 반면 인간에서는 리지스틴을 함유한 단핵구세포가 혈액을 타고 떠돌다가 2-AG가 누적된 목표장기에 도달한 뒤, 리지스틴을 분비하여 염증을 유발하고 그 결과 당뇨병이 발생됨.